重症肌无力合并眼咽型肌营养不良2例报道

徐莉，王琼，卜碧涛

重症肌无力合并眼咽型肌营养不良2例报道

徐莉，王琼，卜碧涛

眼咽型肌营养不良；重症肌无力；抗乙酰胆碱受体抗体；丙种球蛋白

抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是引起眼睑下垂和肢体无力的常见疾病；主要临床表现为全身或局部的肌无力，近端为主并通常伴有眼肌症状，出现复视和眼睑下垂；症状通常呈对称性，眼肌例外，通常表现为单侧部分眼肌受累；症状呈晨轻暮重，活动及疲劳后加重。MG的年发病率大约为8～10/100万，患病率约为150～250/100万[1]。MG合并其他疾病并不少见，大约15%患者合并其他自身免疫性疾病，常见于早发性及胸腺增生型[2]。约85%的MG患者抗乙酰胆碱受体抗体（anti-acetylcholine receptor antibodies，AChR）阳性，其中50%的患者为单纯眼肌型[3]。胆碱酯酶抑制剂联合免疫调节药物通常可以控制大部分患者症状[4]。当MG合并其他疾病时，会出现由于合并几种疾病引起的运动能力受限、肺功能不全的老年患者数目增加等，导致治疗难度加大。当治疗效果不佳时，主要由于患者依从性差，合并未处理的胸腺瘤或散发重症型，其次考虑可能合并甲状腺眼肌病、吉兰-巴雷综合症、多发性肌炎、运动神经元病和眼咽型肌营养不良等[5-9]。眼咽型肌营养不良（oculopharyngeal muscular dystrophy，OPMD）是一种常染色体显性遗传、累及14号染色体的多聚腺苷酸结合核蛋白1（PABPN1）基因突变所致的遗传性肌肉疾病，临床表现为进行性加重的上睑下垂，吞咽困难和肢体无力[10]。国内尚未有上述报道。本文将报道1例MG合并OPMD病例及1例疑诊MG 5年的OPMD病例。以此来加深学习MG与OPMD的鉴别诊断。

1 病例资料

1.1 病例1

患者，男，71岁，2015年因“上睑下垂和轻度吞咽困难”来我院就诊。2003年患者首发轻度吞咽障碍，未予相关治疗。2010年，患者吞咽障碍进一步加重，开始出现双眼睑下垂，吞咽困难，肢体无力，下肢肌肉萎缩，呈进行性加重。于当地医院就诊，疑诊为MG（证据不详），接受溴吡啶斯的明和丙种球蛋白治疗，症状未见好转。2013年发现双侧大腿肌肉萎缩，爬楼困难。这期间患者仍口服溴吡啶斯的明，症状持续加重。

2015年我院就诊，临床表现为上睑下垂和轻度吞咽困难，四肢肌力-，双侧大腿肌肉萎缩，未见其他阳性体征。重复低频神经电刺激阴性。胸部CT未见异常增生。抗乙酰胆碱受体抗体阴性。血清肌酸激酶315 U/L↑（正常3～190 U/L），肌红蛋白214.5 ng/mL↑（正常1～140.1 ng/mL）。患者已故祖父和父亲在老年期都有上睑下垂和吞咽障碍。患者1个弟弟有吞咽障碍症状，余3兄妹尚未见上述症状。

综上所述，考虑患者为遗传性疾病，通过基因检测poly(A)结合蛋白的PABPN1的序列，发现1条等位基因序列为（GCG）14，患者确诊为OPMD，而非MG。目前OPMD尚无明确有效的治疗方法。

1.2 病例2

患者，男，49岁，发现双眼睑下垂，复视，眼痛，四肢无力半年就诊。症状呈晨轻暮重，吞咽轻度困难，视力正常，瞳孔等大等圆，双侧对光反射正常，四肢肌力，未见肌肉萎缩。无明确家族史。未见其他检查阳性发现。新斯的明检测可疑阳性，重复低频神经电刺激和胸部CT检查均阴性，抗乙酰胆碱受体抗体检测为0.85 ng/mL↑（正常＜0.04 ng/mL），抗核抗体阳性。诊断为MG。给予溴吡啶斯的明治疗，患者出现心动过缓（40次/分）副作用而停用，改用激素治疗。2月后，患者症状有所改善，但尚未完全恢复。为了更好的视物，患者行双侧上脸提肌提升手术，而复视未见好转。随后患者肌无力及吞咽困难症状较前好转，但眼外肌症状逐渐加重。半年后，患者眼球基本固定。随后半年，患者肌无力症状波动，但是眼外肌症状未见好转。考虑患者是否合并其他疾病，PABPN1基因检测，发现其中1条等位基因序列为（GCG）15。确诊患者为MG合并OPMD。目前患者仍接受激素治疗，眼部症状未见好转，四肢肌力，未见明显肌肉萎缩，生活自理。

2 讨论

通过上述2个病例分析提示，当MG患者症状不典型或疗效较差时，即使初步诊断明确，也要考虑是否诊断有误或合并其他疾病。MG是初步诊断，基本解释了2例患者出现的症状，但病例1无有效的药物反馈，病例2药物治疗后眼部症状继续加重。这种情况下，需要考虑其他诊断的可能，以上2个病例均确诊为OPMD。

OPMD通常是晚发性的常染色体显性遗传的神经肌肉疾病，发病年龄大部分在50～60岁[11]。常染色体显性遗传介导的OPMD通常是累及位于14号染色体q11区（GCN）12-17异常重复[正常为（GCN）＜11]，导致多聚腺苷酸结合核蛋白1合成异常[12]。OPMD常见的是GCN重复13次[9]，而上述病例GCN分别重复了14和15次，其中异常序列重复15次有症状早发现象，患者在40岁期间开始出现症状。目前该病尚无有效的治疗方案，近期有基础研究报道，在小鼠OPMD模型中给予腺病毒介导的基因治疗可以明显改善患者的肌力及恢复正常的肌肉转录组，基因治疗可能成为OPMD的有效治疗方案[13]。

前期有文献报道抗乙酰胆碱受体抗体存在于除MG之外的其他疾病。部分存在于原发性炎症性疾病[14-16]，也存在于部分线粒体肌病[17]，肢带型肌营养不良[18,19]及运动神经元病[8]。因此，遗传性肌病与免疫介导的疾病之间可能存在相关性。尽管遗传性肌病患者血清中通常不存在自身抗体，但是有研究发现Emery-Dreifuss肌营养不良患者中均存在肌钙蛋白自身抗体[20]；近期有研究发现在部分杜氏肌营养不良患者外周中检测到攻击内源性表达抗肌萎缩蛋白肌纤维的特异性T细胞[21]。这些发现均表明肌营养不良和遗传性肌病患者外周循环中存在自身免疫性抗体及其他免疫相关效应分子的发生率可能比预期的更高，部分可能是致病的关键因素。

有学者提出，遗传性肌病患者存在抗乙酰胆碱抗体，可能是由于肌肉纤维的变性和破坏导致了抗原释放，刺激自身免疫反应生成了抗体[22]。因此针对病例2，通过给予免疫抑制剂的治疗来控制症状，同时也能提高生活质量，延缓病情的发展。

综上所述，这是国内首例报道抗乙酰胆碱受体抗体阳性MG合并OPMD病例。当MG患者症状不典型或者疗效较差时，特别是有阳性家族史者有可能是或合并其他疾病。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741；R746

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.034

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科武汉430030

2017-05-11

卜碧涛13871130964@163.com