血管性认知障碍的血液生物标志物研究进展

彭思思,章军建

综述

血管性认知障碍的血液生物标志物研究进展

彭思思,章军建

血管性认知障碍（VCI）涵盖血管性轻度认知障碍（VCIND）到血管性痴呆（VaD），在一定程度上具有可干预性，筛查VCI相关的生物标志物可为VCI的早期防治提供新的依据，本文对近年来的VCI血液标志物研究进展进行简要综述。

血管性认障碍；血管性痴呆；生物标记物

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的概念最早在 1993 年由 Hachinski和Bowler等[1,2]提出，它是指由脑血管病危险因素（如高血压病、糖尿病和高脂血症、吸烟等）、显性（如脑梗死和脑出血等）或非显性脑血管病（如白质疏松和慢性脑缺血）引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征[3]。中华医学会神经病学分会于2011年提出，VCI的诊断应具备三要素：认知损害、血管因素、认知障碍与血管因素有因果联系；其程度诊断包括：早期的无痴呆血管性认知障碍（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和晚期的血管性痴呆（vascular dementia，VaD）[4]。VCIND是一种相对隐匿且达不到痴呆诊断标准的疾病状态[5]，主要和血管危险因素相关，在疾病早期积极控制血管危险因素可有效防止VCIND进展。鉴于VCIND可防可治，它的早期诊疗成为延缓认知功能下降和降低痴呆风险的关键。目前，其诊断主要通过临床评估、神经心理测量、实验室检查和影像学检查。随着生化检测技术的发展，筛查有效VCI相关的生物标志物为VCIND的诊疗提供了新依据。本文对近年来的VCI血液标志物研究进展进行综述。浆中高水平Hcy与VCI有关，且高龄在其中占据重要地位[11]。血浆中Hcy水平增高导致脑低灌注，通过兴奋性或氧化性损伤、Tau蛋白磷酸化、抑制DNA甲基化形成β淀粉样变性、神经纤维缠结、局域性脑萎缩、神经突触功能损伤而最终导致认知障碍[9]。

血浆Hcy水平升高与叶酸、B族维生素（VitaminB12/VitaminB6）缺乏有关，补充B族维生素可纠正血浆Hcy水平。同时，VitaminB12/VitaminB6的缺乏可直接损害认知功能。目前也有些研究表明血浆高水平Hcy与认知损害无关，其原因可能与受试者本身所具备的影响认知功能、相互作用的基线因素（年龄、血压、教育程度等）及神经心理评估的敏感性有关[9]。

1 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、维生素B6/B12、叶酸

Hcy是一种与叶酸、蛋氨酸和半胱氨酸的代谢相关的含硫醇非必需氨基酸。正常空腹血浆Hcy水平为3～10 μmol/L，中老年人血浆Hcy水平轻度增高（10～30 μmol/L）较常见。高同型半胱氨酸血症与认知功能损害、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）样的病理变化、脑白质病变及海马萎缩有关[6-9]。Firbank等[7]研究80例老年高血压患者，发现基线血浆Hcy水平高的受试者海马体积相对偏小，2年后随访发现Hcy水平增高加剧脑白质变性和海马萎缩。Yeganeh等[10]指出，血浆Hcy水平增高可通过NMDA受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor）、代谢型谷氨酸受体介导海马神经元损害、促进β淀粉样变性，继而损害认知功能。弗明汉研究提示血

2 超敏C-反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）

hs-CRP是炎症急性时相由肝细胞产生的一种非糖基化聚合蛋白，其血浆浓度升高已被证实增加AD和VaD发病风险[12]。新近研究表明，hs-CRP轻度升高可反映许多疾病的慢性、低级别炎症，如动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病[13]，这种慢性炎症又存在于导致认知障碍的神经退行性病变的免疫应答中[14]。Chung等[15]在糖尿病患者中发现，基线血浆hs-CRP浓度较高者，脑血管反应性差，2年后随访发现这些受试者的执行功能、日常行为能力相较于对照组明显降低。这提示血浆中炎症因子进一步降低血管反应性，并加速认知功能损害。Gunathilak等[16]多中心观察了3 256例中老年社区居民，发现血浆高水平hs-CRP加重肥胖患者的认知损害。Wersching等[17]研究了447例无卒中老年人，结合其头颅功能磁共振，发现较血浆高浓度hs-CRP者前额叶脑血管微结构完整性欠佳、执行功能下降，并推测高水平hs-CRP可通过前额叶通路影响执行功能。

IL-6作为一种常见的炎症因子也被认为和VCI相关，但缺乏特异性。Manoux等[18]对5 217例中年人进行长达10年观察，发现长期血浆IL-6水平增高对预测中年认知功能下降有统计学意义。

3 脂代谢

血脂的异常变化提示血管可能存在损害。血脂代谢紊乱增加血液黏度、破坏血流动力学稳定性和血管内皮完整性，从而造成动脉粥样硬化、脑低灌注等，最终导致神经元变性、坏死，增加心脑血管事件发生率。既往研究认为胆固醇（cholesterol）是卒中、心血管事件的生物标志物，并强调降脂的重要。新近研究认为，血浆总胆固醇（total cholesterol，TC）在中年时期升高增加痴呆风险，在晚年则反之[19,20]，也可能是因为胆固醇是神经细胞膜的重要组成部分，在中枢神经系统发挥重要作用。Ketterl等[21]的研究提示高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）对于老年女性的认知功能有保护作用。Fanning等[22]发现血浆低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）升高促进脑白质病变和腔隙性脑梗死的进展，并损害认知功能。脂代谢紊乱还促进Aβ沉积和Tau蛋白的磷酸化。Timothy等[23]研究了老年人血浆血脂水平、头部PET扫描及认知功能评估之间的关系，发现血浆低水平HDL-C、高水平LDL-C、24-羟胆固醇/27-羟胆固醇的比值增高促进脑Aβ淀粉样蛋白沉淀，降低认知功能；而血浆TC、TG水平则与之没有明显关系。另一项8年随访研究表明，基线血浆高水平24-羟胆固醇、24-羟胆固醇/27-羟胆固醇可预测后期认知功能损害[24]。口服他汀类药物可有效降低血脂水平，预防 VCI[23]。

载脂蛋白 E ε4（apolipoprotein E ε4，ApoE ε4）在脂代谢中扮演重要角色，与血脂代谢紊乱、动脉粥样硬化形成、AD样病理改变相关。ApoE ε4与脑淀粉样变、脑小血管病及VCI可能有密切关系[25]，这需进一步研究。

4 血浆β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）

Aβ是β-淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解后形成的一种多肽，人体内最常见的亚型是Aβ1-40和Aβ1-42。Aβ沉积于血管基膜并浸润到平滑肌细胞层形成Aβ沉淀，导致淀粉样血管病，发挥神经毒性作用[26]。Llado等[27]发现正常老年人高水平血浆Aβ1-40者双侧额叶皮质变薄，客观记忆力下降、处理速度变慢、非语言推理能力变差；而高水平血浆Aβ1-42者颞叶皮质变薄，记忆力下降且伴血浆Hcy水平升高。Dao等[28]发现淀粉样变促进VCI患者记忆力和执行功能的衰退。Aβ影响认知的机制可能是：脂质超氧化，产生自由基和过氧化物，破坏细胞膜完整性；抑制磷酸化过程干扰ATP生成；激活炎症反应；紊乱细胞内环境。血浆Aβ能否预测VCI还需进一步研究证实。

5 糖代谢（血糖、糖化血红蛋白、AGEs、血清胰岛素）

急、慢性血糖升高均可损害认知功能。急性高血糖可通过改变脑血流量和神经元渗透压降低信息处理速度、损害工作记忆；慢性高血糖则可通过改变脑微结构导致脑小血管病和认知损害[29]。澳大利亚的大样本数据显示，相较于正常受试者，二型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2MD）患者、糖耐量异常的年轻男性、血糖水平正常但偏高者具有认知损害风险（记忆、处理速度、言语功能）更高，该研究强调在中年控制血糖的重要性[30]。Jagielski等[31]的大样本研究发现，空腹血糖水平和单词延迟回忆测试、MMSE得分呈负相关。Young等[32]研究155例不同年龄段的糖耐量异常受试者，发现61岁以上糖耐量较差受试者在插话记忆测试中忘掉更多的单词，且在反应测试中反应时间延长。一项来自日本的研究观察88例65岁以上的T2MD患者发现血中糖化白蛋白（glycoalbumin，GA）与糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）比值与长谷川痴呆量表、MMSE得分相关[33]。Zhang等[34]的研究表明，血糖水平较高者的壳核和尾状核出现内向萎缩；T2MD患者双侧海马、纹状体均出现萎缩。该研究提出早期监测管理血糖来评估脑萎缩的重要性。另一项功能磁共振研究显示，T2MD患者相对于正常人脑白质网络功能连接稀疏、白质径路更长，这可能是由高水平HbA1c（8.9%～14.6%）、长期血糖控制不良而改变脑微结构介导的[35]。

晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是一组非酶性糖基化反应所形成的一系列具有高度活性终产物的总称，慢性高血糖介导VCI的机制可能是AGEs导致微血管、大血管发生动脉粥样硬化间接损伤神经元[36]。脑对低血糖事件极为敏感，低血糖导致大鼠部分海马和皮质神经元坏死，从而影响认知。胰岛素是重要的降糖药物，而过量胰岛素诱发低血糖损害认知功能，同时血清胰岛素浓度过高本身也可损害认知功能。综上所述，将糖代谢各项指标作为VCI早期诊断的生物标志物虽缺乏特异性和敏感性，但有助于指导降低认知损害风险。

6 高敏肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）

hs-cTnT是心肌坏死后所释放的一种蛋白质，可预测健康老年人患冠心病风险及死亡率，它同时还是亚临床心肌梗死、脑小血管病、卒中（尤其是心源性卒中）的重要生物标志物[37-39]。新近研究指出hs-cTnT还能预测VCI风险，动脉粥样硬化在其中起不可忽视的作用[40]。影像学研究[41]提示，高水平hs-cTnT促进脑梗死和脑白质病变的发生、发展。Wijsman等[42]研究5 407例伴心血管疾病或伴相关危险因素的老年人，3.2年随访后发现hscTnT水平较高者认知功能较差，且这一现象独立于心血管疾病相关的危险因素和ApoE基因表型。Schneider等[43]的研究显示，基线时高水平hs-cTnT受试者的执行功能和语言能力均受损，随访发现高水平hs-cTnT与VaD关系密切，而非AD。高水平hs-cTnT影响认知的机制目前尚不清楚。

7 纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）

Fg是重要的凝血因子和非特异性炎症因子，其血浆水平升高可增加心脑血管疾病和痴呆的发病风险。Van等[44]研究表明，血中Fg水平升高可增加AD和VaD的发病率，且与VaD发病关系更大。Xu等[45]的研究显示，伴高水平Fg轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）者更容易发展成痴呆（包括AD和VaD），提示控制MCI患者血中Fg水平，有利于延缓认知下降。Fg与VCI的机制可能是Fg促进血液的炎症反应、动脉粥样硬化形成，影响脑血流，进而影响认知。D-二聚体是Fg、纤维蛋白水解的产物，其血浆浓度增高提示纤维蛋白溶解系统激活。Carcaillon等[46]的研究表明，血浆中D-二聚体水平升高增加VaD风险，因此，D-二聚体也可能是预测VCI的生物标志物。

8 甲状腺相关的激素

下丘脑-垂体-甲状腺轴贯穿甲状腺相关激素的分泌，该轴中任一环节出现问题均会使甲状腺激素水平紊乱，从而影响机体正常代谢。目前，甲状腺相关的激素与认知功能的关系尚存在争论[47,48]。一项纳入11项研究的Meta分析显示，高水平游离T4或低于正常水平的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）增加患AD风险[49]。Forti等[48]研究血清TSH水平与认知的关系发现，高水平TSH也许是预测VCI而非AD的生物标志物。Chen等[50]研究215例VCI患者的血清甲状腺相关的激素水平，发现血清总T3、游离T3水平与MMSE得分呈正相关，而TSH水平与之成负相关。甲状腺相关的激素是否能预测VCI还需要作进一步大样本研究。

9 脂联素（adiponectin）

脂联素是由脂肪细胞分泌的一种内源性多肽类激素，在抵抗炎症、动脉粥样硬化、高血压和调节内皮功能方面有积极作用。中低水平脂联素被证实和胰岛素抵抗、T2MD、冠心病、卒中、AD的发病相关[51-53]，而高水平脂联素则增加全因死亡率和肥胖患者患AD和脑萎缩风险。Masaki等[54]将T2MD患者分为高脂联素和低脂联素组进行对照，发现低脂联素组空腹血糖、血胰岛素浓度较高。该研究提示脂联素可能调节血管危险因素对多个靶器官的损害，且在影像学上表现为海马体积更小。脂联素可能是通过上调AMPK磷酸化、GLUT4转运、AMPK信号通路，下调甘油三酯水平降低VCI风险的。

10 瘦素（leptin）

瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，其主要生理作用是参与调节摄食行为、能量消耗和维持体重。越来越多的证据表明，在中枢神经系统及外周均有瘦素受体，瘦素还参与神经保护[55]、改善糖代谢和胰岛素敏感性[56]、免疫调节和骨代谢[57]。瘦素可通过改善海马突触可塑性来提高大鼠学习、记忆的能力[58]，还可治疗氧糖剥离动物模型的脑血管损伤[59]。赵建华等[60]将VCIND组与正常组对照发现VCIND组血浆瘦素水平偏低，且Moca总分下降，提示瘦素可能是预测VCI的生物标志物。其机制可能是通过PI(3)K/Akt通路和JAK2/STAT3通路实现的。目前，关于瘦素与VCI的研究较少，但它们之间的确切关系值得进一步探索。

11 总结及展望

综上所述，在VCI病程早期，甚至是仅有血管危险因素而无认知损害时，血液中的代谢过程可能已发生改变。生物标志物是通过其自身水平变化，在疾病早期阶段预测发病风险，或在疾病过程中反映疾病进展程度的物质。上述的血液学生物标记物在VCI的研究中越来越受到重视，可能为VCI早期诊断提供依据，但这些生物标志物均不具备特异性，且其中不少仍存在争议。VCI并不是单一的疾病，它是由各种血管性因素引起不同程度认知功能损害的综合征。随着神经影像学和组学技术的发展，期待对VCI相关的生物标志物进行轮廓分析，甚至指纹印记分析，相信敏感性和特异性高的VCI标志物会被发现。

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（本文编辑：王晶）

R741；R741.04

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.05.015

武汉大学中南医院神经内科武汉430071

科技支撑计划公益性科技研究类（No.2014BCB044）

2016-10-30

章军建cissyi@hotmail.com