神经电生理技术在脓毒症相关性脑病中的应用

余 敏，詹 青

上海中医药大学附属第七人民医院神经内科 上海 200137

综述

神经电生理技术在脓毒症相关性脑病中的应用

余 敏，詹 青

上海中医药大学附属第七人民医院神经内科 上海 200137

脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是指由全身性炎性反应引起的一种弥漫性大脑功能障碍，在临床上常被漏诊。目前，仍缺乏统一而确定的SAE诊断标准，其诊断主要依据于临床表现、电生理检查及神经影像学检查。神经电生理技术可早于计算机断层摄影术（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查监测到SAE患者病情的变化，且具有无创性、可重复进行床旁操作以及快捷的优点。本文对脑电图或连续脑电图监测、体感诱发电位、经颅多普勒超声等神经电生理技术在SAE中的应用进展进行综述。

脓毒症相关性脑病；神经电生理技术；连续脑电图监测；视频脑电图监测；体感诱发电位；经颅多普勒超声

詹 青

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zhanqing@tongji.edu.cn

To cite: YU M, ZHAN Q. Application of neuro-electrophysiological techniques in sepsis-associated encephalopathy. J Neurol and Neurorehabil,2017, 13(2):80-84.

脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是指在无临床及实验室证据证实中枢神经系统存在直接感染或者其他类型脑病（如肝性或肾性脑病等）的情况下，由全身炎性反应引起的弥漫性大脑功能障碍[1-2]，是脓毒症严重的并发症之一。各文献报道的SAE发病率差距较大（范围：9％～71％）[3-4]，这可能与尚缺乏统一的SAE诊断标准以及研究人员对该病的认识不同有关。相较而言，重症监护室（intensive care unit，ICU）的SAE发病率较高，国外报道ICU中70％以上的全身严重性感染患者可发生SAE[5]，其病死率为33％～39％，且病死率随格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分的降低而升高[4]。国内流行病学研究结果显示，在住院的脓毒症患者中，SAE发病率为55.81％，病死率为28.33％，明显高于无SAE的患者[6]。由此可见，感染后合并脑功能障碍的患者的预后明显变差。因此，早期识别SAE并进行及时的干预，对阻止或延缓脓毒症的进展具有重要意义。

然而，目前诊断SAE仍主要依赖于临床表现、电生理检查及神经影像学检查，尚缺乏统一的诊断标准；且由于镇静药物的使用、患者存在器质性脑病以及患者的神经系统存在潜在的损害性疾病等综合性因素，导致SAE的临床症状易被忽略，易发生漏诊。在疾病发生或病情出现变化时，细胞的结构及其代谢功能以及微循环最先发生改变，随后才出现组织结构的变化。因此，神经电生理技术可早于计算机断层摄影术（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查方法，监测到病情的变化；并且，神经电生理技术具有无创性、可重复进行床旁操作以及快捷的优势。本文围绕神经电生理技术在早期识别SAE及预后评估中的作用进行综述。

1 脑电图（electroencephalogram，EEG）或连续脑电图（continuous electroencephalogram，cEEG）监测在SAE中的应用

随着电生理信息的收集和分析技术以及抗干扰能力的不断进步，EEG和cEEG在脑功能评估、预后判断、昏迷病因的鉴别、癫痫诊断及治疗等方面均显示出显著的优势，并且可以开展床旁操作，因此在ICU中得到了广泛的应用。

目前主要基于症状和体征诊断SAE，尚缺乏统一而完善的诊断标准。早期确诊SAE较为困难，而EEG和cEEG能够在早期较准确地反映大脑神经细胞的功能状态，因此可以为SAE的早期诊断和预后评估提供客观依据。通过监测SAE患者的EEG，发现大多数患者存在背景异常、周期和节律改变、癫痫样活动或癫痫持续状态[7-9]。背景异常表现为背景活动减慢，包括弥漫性慢波、持续θ波和慢δ波或爆发抑制，存在或缺乏自主背景变异。周期和节律改变表现为三相波和周期性癫痫节律改变、额区间断性节律性δ活动、假周期性一侧癫痫样放电或双侧癫痫样放电和发作期异常。国外的动物实验对脂多糖诱导的脓毒症大鼠进行EEG监测，结果发现在全身血流动力学未发生显著变化的情况下，α波明显下降（被视为脑部局部血流减少的迹象）。由此可见，EEG监测对于早期发现脑低灌注可能具有重要的意义[10-11]。

一般而言，EEG改变与感染后的病理变化及其严重程度以及临床症状之间存在良好的对应关系。病期不同，EEG变化亦不同；临床症状越严重，EEG检查结果的异常率也越高；异常程度越明显，预后就越差。感染早期即可观察到显著的EEG改变，早期病情较轻者以θ波活动为主，严重者可出现高波幅δ波、θ波或局限性慢活动。Young等[12]将EEG表现分为6级：Ⅰ级，δ/θ＞50％（非θ昏迷）；Ⅱ级，三相波；Ⅲ级，爆发-抑制活动；Ⅳ级，α/θ纺锤波昏迷（无反应性）；Ⅴ级，癫痫样活动（非爆发抑制形式）；Ⅵ级，平坦波。由此可见，与临床严重度相关的EEG变化包括从慢频波的增加至出现额外三相波，甚至是严重情况下的爆发抑制[13]。EEG分级与预后呈正相关，因此可被作为评估严重脓毒症患者神经功能预后的标准。

此外，利用EEG监测还能发现约41.7％的脓毒症患者存在痫样放电，其中非惊厥性癫痫或非惊厥性癫痫持续状态的发生率较高（25.0％），且绝大多数发生于预后不良患者。非惊厥性癫痫和非惊厥性癫痫持续状态是以意识障碍为主的癫痫类型，不伴有明显的抽搐，在临床中易被忽略。在神经内科ICU中，非惊厥性癫痫持续状态的发生率较高。Claassen等[14]研究发现，在各种明确原因所致的昏迷患者中，26％患有中枢神经系统感染，23％患有脑肿瘤，18％的蛛网膜下腔出血患者有连续的痫样放电。本课题组曾对神经内科ICU中41例昏迷患者行床旁视频EEG检查，结果发现非惊厥性癫痫发生率为24.39％[15]。由此可见，EEG是最常用的检查非惊厥性癫痫和非惊厥性癫痫持续状态的有效手段，并且能够指导其治疗。不过，EEG对SAE的诊断仍缺乏特异性。

2 体感诱发电位（somatosensory evoked potential，SEP）在SAE中的应用

SEP是常见的感觉诱发电位之一，是当感觉器官、感觉神经或感觉传导途径上任何一点受到刺激时，在中枢神经系统引导出的电位，其不受意识、睡眠、中枢神经系统抑制药物的影响，可以准确而客观地判断颅脑损伤患者的病情和预后[16]，并且对颅脑损伤患者病情和预后的判断要优于脑干听觉诱发电位（brain stem auditory evoked potential，BAEP）和视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）。推测可能的原因是，SEP检测的神经通路贯穿整个中枢神经系统，因此能够更加全面而系统地反映中枢神经系统的功能状态。

自20世纪70年代起，就有许多学者开始应用SEP来评估颅脑损伤患者的预后。迄今为止，国内外的许多学者已提出10余种SEP分级标准，其中Judson标准[16]和Zentner标准[17]是具有代表性且最常使用的2种分级标准。目前已有研究证实，Judson标准的SEP分级更适合于早期评价脑功能缺损程度及判断预后[18]。

此外，国外研究以脓毒症模型为基础，通过监测EEG和SEP改进了SAE模型的建立[19]。SEP已被认为是一种可用于评估SAE严重程度的技术。张晓婷等[20]采用盲肠结扎穿刺术复制了脓毒症大鼠模型，可以较好地模拟人类脓毒症时的血流动力学、炎性反应和代谢功能的变化；通过电生理技术，观察脓毒症病程中不同时期大鼠皮层SEP（cortical SEP，CSEP）的变化，结果发现脓毒症组大鼠随术后时间的延长，其正负波潜伏期逐渐延长，12、16和20 h时的正负波潜伏期均较假手术组的相应时间点延长，由此提示CSEP可以反映脓毒症发展过程中脑功能状态的改变，是判断神经系统反应性的一个良好的指标。神经重症领域的研究亦发现，连续的N20监测具有较高的临床评估应用价值，观察到不同的干预措施对诱发电位的效应[21]。王齐芳等[22]采用EEG和SEP对脓毒症无脑病组与SAE组脑电活动的变化进行监测和比较，结果发现SAE患者在临床诊断24 h内的EEG可出现α波明显下降、δ波增加，同时伴有SEP的变化，如P1振幅明显降低，S-P1和N1-P2潜伏期明显延长。该研究进一步证实了脑电活动及SEP的变化可为早期SAE的发现提供重要的客观依据。

3 经颅多普勒超声（transcranial Doppler sonography，TCD）在SAE中的应用

脑灌注发生变化可能是SAE发生的重要机制之一。脓毒症可能引起脑血管自动调节功能的下降，进而导致脑处于低灌注水平[23]。有研究采用TCD对相关患者进行脑血流速度及有创动脉血压的测定，结果发现83％的严重脓毒症和脓毒症休克患者出现脑血管自动调节功能的下降，在最初2 d即可出现脑灌注下降，进而影响脑的功能[24]。还有研究采用TCD评估早期和晚期脓毒症患者的静态或动态脑自动调节功能，通过比较大脑中动脉血流速度增加之间的相位差，发现早期与晚期脓毒症患者的脑灌注存在显著差异，且动脉血压对脑灌注也存在显著影响[25]。SAE患者的临床表现常常具有波动性，有研究显示这可能与脑血流的变化和（或）脑微小血管的痉挛有关[26]。因此，监测脑血管的血流灌注和颅内压对于监测病情进而指导临床治疗具有重要的价值。

TCD技术的出现，极大地促进了无创性脑循环研究的发展。TCD借助脉冲多普勒技术和2 MHz的发射频率，经过特定的颅骨透声窗，可以获得颅底动脉的血流动力学参数，从而反映脑血管的功能状态，为脑循环和脑血管病的诊断提供依据。TCD不能直接测量脑血流量，但研究证实大脑中动脉的流速变化可以反映脑血流量的变化，因此可以据此来评价脑灌注[27]；或者可以通过观察Wills环中有关血管中血流方向的变化，从而对侧枝循环进行评价；还可以通过多普勒仪记录每一个心动周期中红细胞流动所产生的频移变化，以此换算成血流速度的变化。TCD监护是国内外报道最多的一种无创性颅内压监护方法。Czosnyka等[28]应用TCD技术无创性评估脑灌注压，他们利用动脉血压、平均血流速度和舒张期血流速度的时间平均值来估算脑灌注压，结果显示实际脑灌注压与脑灌注压估计值之差的绝对值＜10 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）者占82％，＜13 mmHg者占90％。此外，通过连续测量平均动脉压以及采用TCD检测的平均血流速度和舒张期血流速度来估算脑灌注压，结果显示71％的检查结果的估计误差＜10 mmHg，84％的检查结果的估计误差＜15 mmHg，阳性预测值达94％。由此可见，应用TCD可以无创性地评估脑灌注压的相对变化，因此具有较好的临床应用价值。

4 小结与展望

在对SAE进行脑功能监测时所采用的各种检测方法均各有其优缺点。EEG监测可以准确地反映大脑皮层功能；SEP不仅能够检测脑皮质的功能，还能够检测脑干功能，且不受睡眠、意识、镇静药物的影响，近年来主要用于危重症、昏迷患者的预后判断以及脑死亡的客观判断；利用TCD技术可以无创性地观察脑血管血流动力学的变化，反映脑血管的功能状态，并且根据频谱参数可以较为准确地预测跨颅压和脑灌注压。脓毒症患者可并发脑血流动力学和脑电生理学的异常以及脑组织结构的损伤，因此联合EEG、SEP和TCD技术，并结合影像学检查、急性生理学及慢性健康状况评分系统2（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APCHEⅡ）和GCS评分等进行多元化的联合监测，有助于在机体感染发生和发展的不同阶段，早期监测和识别脑功能的变化，从而可以实现早期干预以延缓或阻止疾病进程，改善重症患者的预后。然而，目前已发表的研究大多仍存在一定的局限，包括样本量较小、研究人群存在异质性、多为回顾性研究、缺乏对照等，并且国内的相关研究十分有限。因此，今后有必要开展大样本的随机对照试验以进一步评估神经电生理技术多模式联合在SAE早期诊断及预后评估中的价值。

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Application of neuro-electrophysiological techniques in sepsis-associated encephalopathy

YU Min, ZHAN Qing
Department of Neurology, Seventh People’s Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200137, China

Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is a diffuse dysfunction of brain caused by systemic inflammation. It is often missed in clinical practice. At present, there is still a lack of unified and definite diagnostic criteria for SAE. The diagnosis is mainly based on clinical manifestations and electrophysiological and neuroimaging findings. As compared with computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI), the changes of the disease in patients with SAE can be observed earlier by neuro-physiological techniques which are noninvasive and quick and the bedside operation can be conducted repeatedly. This paper reviews the progress in electroencephalogram and continuous electroencephalogram monitoring, somatosensory evoked potential, transcranial Dopplersonography and other neuro-physiological techniques in SAE.

ZHAN Qing

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zhanqing@tongji.edu.cn

Sepsis-associated encephalopathy; Neuro-electrophysiological techniques; Continuous electroencephalogram monitoring; Video electroencephalogram monitoring; Somatosensory evoked potential;Transcranial Doppler sonography

May 28, 2017; accepted for publication June 6, 2017

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CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

余 敏, 詹 青. 神经电生理技术在脓毒症相关性脑病中的应用[J]. 神经病学与神经康复学杂志, 2017, 13(2):80-84.