中西医治疗癫痫的研究进展

朱冬雨，陆征宇，陆玲丹，徐 强，赵 虹

1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海 200437

2. 山东省泰安市中医院重症监护室，山东 泰安 271000

癫痫是由多种病因引起的一种慢性脑部疾病，是脑内神经元过度放电导致的反复性、发作性、短暂性的中枢神经系统功能失常。目前全球约有5 000万癫痫患者。中国癫痫患病率为4‰～7‰，其中活动性癫痫患病率为4.6‰，年发病率约为30/100 000，据此估算中国约有600万活动性癫痫患者，同时每年约有40万新发癫痫患者，而其中约63%的活动性癫痫未得到治疗[1]。癫痫的反复发作对患者及其家庭乃至社会造成巨大伤害，因此国际上越来越关注癫痫患者生活质量的提高，希望通过抗癫痫治疗，达到完全控制痫性发作、无或仅有轻微不良反应、维持正常生活方式的目标。目前，癫痫最常用、最重要的治疗手段仍是药物治疗，合理、规范地使用抗癫痫药物能使近60%的癫痫患者的症状得到完全控制，且停药后无发作[2]。

1 癫痫的西医治疗

1.1 癫痫的西药治疗

1.1.1 抗癫痫药物的种类及其作用机制

20世纪80年代之前，主要有7种传统抗癫痫药物应用于临床，包括卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英钠、扑痫酮和丙戊酸。使用传统抗癫痫药物能够使大部分癫痫患者的发作情况得到控制，但由于其耐药性和不良反应，20%～30%的癫痫患者发展为难治性癫痫[3]。因此，20世纪80年代以来，非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、奥卡西平、唑尼沙胺和氨己烯酸作为新型抗癫痫药物，陆续在欧美国家及其他地区上市[4]。21世纪以来，不断研发出具备新型化学结构的抗癫痫药物，特别是应用于难治性癫痫的治疗药物。例如，retigabini被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于局灶性癫痫的治疗，brivaracetam和perampanel亦被批准上市，其他如YKP3089和VX-765也正处于临床研究阶段，这些抗癫痫药物均具有新的抗癫痫作用机制[5]。

根据抗癫痫作用机制，抗癫痫药物可以分为以下几类：（1）膜稳定剂，如钠、钾通道阻滞剂；（2）减少神经递质释放的药物，如N/P/Q型钙通道阻滞剂和突触囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）配体；（3）提高γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）介导的兴奋性抑制药物（如GABA类似物）；（4）其他药物，如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体阻滞剂等[6]。

1.1.2 癫痫的治疗原则及药物选择[3]

癫痫诊断一旦确定，原则上均应给予抗癫痫药物治疗；但对于首次发作或每年仅发作1次及数年才发作1次的癫痫患者，应当权衡药物疗效与不良反应之间的利弊，可选择临床观察和随访。新诊断为癫痫的患者首选单药治疗，自小剂量开始，逐渐增加剂量至较低维持剂量；如果发作未能得到控制，则逐步增加至较高维持剂量（必要时检测血药浓度）。60%～70%的癫痫发作能够得到完全控制，对于发作仍未得到控制者，可更换使用第2种一线治疗药物。换药时，先在原治疗药物基础上加用新的药物，再逐步撤除原药物，或选择联合用药。联合用药时应注意药物相互作用的影响，传统的抗癫痫药物均经肝脏代谢，有可能竞争性抑制另一种药物的代谢，如苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥均为肝酶诱导剂，而丙戊酸有抑制肝酶的作用。联合用药时应尽量避免同时使用药理作用相同或可引起相同不良反应的药物。一般建议联合使用2种抗癫痫药物，最多不超过3种[7]，如拉莫三嗪联合托吡酯、丙戊酸联合拉莫三嗪、丙戊酸联合卡马西平等，可以有效控制难治性癫痫的发作[8]。

癫痫治疗也是一个个体化治疗的过程，需要根据不同的癫痫发作类型选择不同的抗癫痫药物。然而，无论是何种类型的癫痫发作，均首选丙戊酸。特发性全面性癫痫的一线治疗药物是丙戊酸，其中全面强直阵挛发作的一线治疗药物除丙戊酸以外，还有托吡酯和拉莫三嗪；当丙戊酸治疗失败后，全面强直阵挛发作首选拉莫三嗪治疗，其一线治疗药物有拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦。失神发作的首选治疗药物与一线治疗药物均为拉莫三嗪。肌阵挛发作无首选治疗药物，一线治疗药物是左乙拉西坦。症状性局灶性癫痫的一线治疗药物是卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦，卡马西平、奥卡西平与拉莫三嗪也是其他药物治疗失败后的首选药物，而拉莫三嗪是卡马西平或奥卡西平治疗失败后的首选药物。

1.2 癫痫的外科手术治疗

手术是难治性癫痫患者的有效治疗方法，常用的手术方法包括颞叶切除术、脑皮质切除术、胼胝体切开术、多处软脑膜下横切术、脑立体定向手术、慢性小脑刺激术等。外科手术常用于颞叶癫痫患者以及难治性癫痫患者经联合药物治疗仍不能控制发作且脑内病灶部位明确者，通过切除致痫灶、切断放电途径或刺激其抑制结构，达到阻断痫性发作的目的。周卫忠等[9]为78例难治性颞叶癫痫患者在脑电定位下行显微外科手术治疗，有效率达83%，且术后随访无并发症出现，这与国外相关研究的结果[10]一致。目前，研究人员仍在不断改进手术技术以减少脑损伤程度、术后认知功能障碍及其他神经功能的损伤[11]。

由于外科手术切除致痫病灶有一定的危险性且创伤较大，因此脑内电刺激凭借其创伤性小、可逆、可调整及非损毁性等优势逐渐被医患双方所接受。脑内电刺激包括脑内深部、颅内皮质、周围神经、迷走神经和三叉神经刺激[12]。目前，脑内深部电刺激主要刺激区域为丘脑和海马。相关研究发现，对丘脑前核进行电刺激可以显著减少长期患病的癫痫患者的发作次数，使大部分患者获益[13-14]。除此之外，在癫痫患者脑内植入闭合环路装置预警癫痫灶的放电以及通过光遗传技术在癫痫发作前进行干预已经分别进入临床试验和动物实验阶段[15-16]。虽然脑内电刺激具有创伤小等优势，但因其费用较为昂贵，从而在一定程度上限制了其在临床上的应用，且治疗效果亦有待进一步的研究证实。

1.3 生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪比例、低碳水化合物比例、蛋白质与其他营养素相适的配方饮食方案。生酮饮食治疗使机体90%的能量来自脂肪代谢，10%来自糖代谢，并以脂肪酸的β-氧化作为机体代谢的主要途径，可直接引发酮体、脂肪酸水平升高以及糖酵解减少等全身性变化。生酮饮食可能对部分癫痫患者有效的原因是通过影响丙酮的代谢进而影响K＋通道[17]。王薇等[18]通过对接受生酮饮食的42名癫痫患儿进行观察，发现坚持生酮饮食治疗时间≥12个月的患儿，其癫痫控制情况明显优于治疗时间＜12个月的癫痫患儿，且患儿年龄越小，治疗效果也越好。然而，生酮饮食治疗是一种严格的饮食计划，需要在营养学家和内科医师的严密监督下才能实施，因此依从性较差，导致该疗法虽然疗效较好，却很难长期坚持。

1.4 其他治疗

随着一些特殊综合征突变基因的发现，基因治疗和细胞治疗逐渐成为癫痫治疗的研究热点以及癫痫动物模型的主要研究方向。通过修饰病毒组分，将新基因引入脑细胞，产生具有治疗或修复作用的蛋白质，是基因治疗的常用方法。相关动物研究结果显示，将新的蛋白质引入脑细胞中可以减少癫痫的发作频率及严重程度[19]。细胞治疗是在脑内植入完整的细胞。有动物研究显示，在海马区植入可产生抑制性神经递质GABA的神经元，能够有效控制癫痫发作[20-21]。除此之外，神经干细胞移植是难治性癫痫治疗中最值得期待的一种方法。将从胚胎干细胞中分离得到的神经细胞植入癫痫患者脑细胞后，发现可有效改善患儿的脑神经功能，说明神经细胞移植可以有效地治疗神经系统疾病。李慧等[22]的研究发现，将神经干细胞移植入癫痫大鼠海马后，大鼠依然存活，并且可以降低海马CA3区和齿状回苔藓纤维发芽（mossy fiber sprouting，MFS）程度，有效抑制癫痫发作。

2 癫痫的中医治疗

2.1 癫痫的中医病因病机及辨证论治

中医认为癫痫病因与七情失调、先天因素、脑部外伤有关。或因六淫之邪所干，或因饮食失调，或因患他病后脏腑受损，均可导致积痰内伏；遇劳累过度，生活起居失于调摄，遂致气机逆乱，触动积痰，生热动风，壅塞经络，闭塞心窍，上扰脑神，发为痫病。痫之为病，病理因素总以“痰”为主，痰浊内阻、脏器不平、阴阳偏盛、神机受累、元神失控是病机关键所在[23]。中医治疗的精髓在于辨证论治，诸多医家均认为痫之发病多以“痰、瘀”为主。孔美珠等[24]对相关文献进行了归纳和总结，认为临床医家大多从以下几个方面对癫痫进行论治：从痰论治、从瘀论治、痰瘀并治、从肝论治、从脾论治、分期论治。姚奇志等[25]提出“伏气学说”对特发性癫痫进行指导分析和分期论治，认为该病病因病机与伏邪相关，在发作期以疏肝理气、祛痰开窍为主，缓解期当扶正祛邪，先安未受邪之地，谨防传变。笔者亦认为，对痫病应分期而治，发作期以豁痰祛瘀为主，缓解期以补虚为主；与发作期比较，应更多关注缓解期的调理，维持人体正气阴阳平衡，正气足而邪不易犯，利用人体正气对抗病邪乃中医治本之精髓。

2.2 中药复方治疗癫痫

中药复方治疗癫痫，可以通过辨证论治，充分发挥中药配伍的协同作用，有效改善癫痫的发作情况，提高癫痫患者的生活质量。除此之外，还可以通过中药治疗，减轻抗癫痫西药的不良反应，改善癫痫患者的焦虑和抑郁等症状，起到减毒增效之功。戚拥军等[26]应用西药联合醒神愈癫汤治疗小儿癫痫，总有效率明显高于单纯西药治疗组。刘玉鹏[27]应用化痰祛风逐瘀方治疗癫痫，在控制癫痫发作、改善患者生活质量方面，均取得了明显的疗效。周洋等[28]通过临床观察，发现化痰熄风方药可以从精力、情绪、社会功能、认知、药物影响、发作担忧等方面，全面提高癫痫患者的生活质量，尤其是对癫痫患者情绪、认知和药物影响的改善作用，明显优于仅接受西医规范化维持治疗的患者，可以降低癫痫患者汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）评分，改善癫痫患者的抑郁和焦虑症状及认知功能。孙峰华等[29]通过动物实验发现，草果知母汤能明显改善印防己毒素化学点燃癫痫大鼠在水迷宫中的记忆能力。王倩等[30]通过动物实验发现，加味柴胡龙骨牡蛎汤能够显著抑制戊四唑点燃大鼠的癫痫发作。

2.3 中药单药治疗癫痫

为了证实中药治疗癫痫的作用及寻找其可能的抗痫机制，单味中药的实验研究势在必行。近年来，部分相关研究发现，一些中药成分能够通过抑制海马星形胶质细胞的增生、减少兴奋性氨基酸的释放、干扰离子通道以及调节细胞因子表达等作用，减少癫痫发作[31-34]。申梅等[35］通过文献复习，总结出钩藤、天麻、全蝎、蜈蚣、僵蚕、川芎、姜黄、丹参、莪术、银杏叶、灵芝、青阳参、刺五加、柴胡、石菖蒲和茯苓等均可以通过电生理调节、阻滞大脑皮层神经元L型钙通道、抑制海马兴奋性神经元和激活海马抑制性神经元、升高或降低大脑内相关化学物质表达等，达到抗癫痫作用。林青等[36]在姜黄素对匹罗卡品致痫大鼠海马S100B蛋白表达影响的动物实验中发现，癫痫组海马神经元脱失和损伤明显，而姜黄素治疗组海马神经元脱失和损伤明显减轻；与对照组相比，海马神经元S100B蛋白免疫反应阳性表达增加，差异有统计学意义（P＜0.05），提示姜黄素可能通过抑制星形胶质细胞活化以减轻癫痫发作所致脑损伤，从而发挥神经保护作用，为中药治疗癫痫提供了理论依据。

2.4 针灸治疗癫痫

目前，大量临床试验证实针药结合治疗癫痫疗效明确。针灸治疗癫痫的方法主要包括头针、耳针、体针、微针和穴位埋线等，取穴多以督脉为主，配合其他各经穴位加减。有研究发现，头针配合康复疗法治疗小儿癫痫的疗效明显优于单纯康复疗法（P＜0.05）[37]。杨志林[38]采用中药结合针灸疗法治疗116例癫痫儿童，该回顾性研究的结果显示，中药结合针灸治疗组与西药治疗组的临床总有效率分别为96.6%和82.8%，2组疗效的差异有统计学意义（P＜0.05）。李明娟[39]应用头针联合药物治疗小儿癫痫，并结合针对性护理，发现其疗效（有效率为93.3%）明显优于单纯药物治疗（有效率为83.8%）。杨海龙等[40]研究发现，耳迷走神经支配的耳穴区经皮刺激干预能显著降低颞叶癫痫大鼠反复自发的癫痫频率，其效应可能与下调海马区炎性因子肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）蛋白的免疫反应及mRNA表达有关。张艳等[41]研究发现，脑电图引导头针配合体针治疗癫痫的临床疗效确定，其作用机制可能与抑制痫性放电和改善脑电功率谱有关。

3 小结与展望

目前，癫痫治疗仍以药物治疗为主，但对许多新型抗癫痫药物的作用机制仍不十分明确，有待进一步研究。非药物治疗方法为部分癫痫患者提供了新的治疗途径，但相关治疗技术在国内的发展并不平衡，且未确定公认的临床适应证和禁忌证，因此对其有效性和安全性仍有待进一步研究。中医治疗从某种程度上可以弥补西医治疗的不足，但仍未形成统一、规范的治疗方案。相信随着临床循证资料的不断累积，癫痫诊治尤其是难治性癫痫的诊治将得到进一步的完善，从而最大限度缓解癫痫患者的痛苦，提高癫痫患者的生活质量。

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