脑血管储备能力在缺血性卒中中的作用及研究进展

青岛大学附属医院市南院区神经内科，山东 青岛 266071

卒中是威胁人类健康的主要疾病。在中国，卒中是中国居民死亡的第2位原因，也是首要的致残原因。据统计，缺血性卒中占所有卒中的60%～80%[1]。缺血性卒中具有高发病率、高致病率、高复发率及高医疗费用等特点。急性缺血性卒中最有效的治疗方法是再灌注治疗（包括溶栓、机械取栓或支架植入术等），但也存在许多局限，包括治疗时间窗短、血管再通率低和发生症状性出血转变等重大风险。因此，寻找缺血性卒中的危险因素，从而尽早进行预测和预防，变得尤为重要。近年来，缺血缺氧耐受与脑血管储备能力（cerebrovascular reserve， CVR）在缺血性卒中的作用已成为研究热点。随着经颅多普勒（transcranial Dopper，TCD）、正电子发射计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等检查技术被广泛应用于脑血管反应性和脑血流自动调节的监测，CVR的机制、作用特点及评估研究也取得了一定的进展，CVR的临床价值正日益受到医学界的重视。评价CVR在缺血性卒中早期诊断、治疗方案制定、治疗效果评价以及预后预测中的价值，具有重要意义[2]。

1 CVR的定义及生理机制

CVR是指在生理或病理因素刺激下，大脑通过血流和血管的自动调节、侧支循环的启动和代谢储备，以维持正常脑血流，保护脑组织免受缺血损伤的固有能力的总和。CVR包括脑血流动力学储备、脑灌注储备、脑循环储备和脑血管反应性等，是在生理或病理因素作用下，脑血管通过扩张来增加脑血流量的功能。脑血流自动调节机制十分复杂，与肌肉、神经、血管和代谢等诸多因素相关。脑血管储备一般包括脑结构储备、脑血流储备、脑功能储备和脑化学储备。

1.1 脑结构储备

脑结构储备即脑侧支循环的建立。LIEBESKIND等[3]发现，良好的侧支循环对于维持脑部血流量、减轻缺血缺氧对脑组织的损伤、减少梗死体积以及改善卒中患者的预后，均具有重要作用。

1.2 脑血流储备

脑血流储备即脑血管的反应性，研究发现脑血管反应性与缺血性卒中发生有密切关联。SALINET等[4]对一组大样本颈动脉狭窄患者开展CO2吸入试验，监测脑血管反应性，结果发现缺血性卒中患者的脑血管反应性明显下降。

1.3 脑功能储备

脑功能储备即脑血流自动调节能力。既往研究大多从动脉血压与脑血流速度之间的关联角度，分析脑血流的自动调节能力。随着生物医学工程的发展，工程学被广泛应用于脑血流自动调节（dynamic cerebral autoregulation，DCA）机制研究，如将传递函数分析（transfer function analysis，TFA）、多通道压力流量（multichannel pressure and flow，MCPF）分析等应用于DCA的评估[5]。

1.4 脑化学储备

脑化学储备即缺血耐受（ischemic tolerance，IT）。近年来的研究表明，多种器官（包括大脑）在短时间内受到某种亚致死量的损伤刺激后，机体会启动内在相应的耐受机制，从而对缺血起到保护作用[6]。针对IT的研究，主要通过采用不同的缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）方式，诱导实验动物对缺血产生耐受[7]。IPC方式众多，其中短时间脑血管结扎的预处理在多种动物模型中均被证实可诱导脑的IT，其他形式如皮质传导抑制、低氧、高压氧环境以及一些化学药物，也可诱导脑的IT[8]。

2 CVR的评估和干预

2.1 CVR的评估

临床上，通常采用影像学脑灌注检查与血管扩张激发试验相结合的方法评估CVR，以血管扩张前后脑血流量的变化表示CVR的大小。

2.1.1 常用的影像学检查设备

常用于评估CVR的影像学检查设备包括：PET、氙气-计算机断层成像（Xe-computed tomography，Xe-CT）、CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）、MRI和TCD等。PET是测定脑血管储备的金标准，能够直接测量脑血流量，还能够测量脑血容量和葡萄糖代谢率等，是一种可以显示生理或病理状态下脑功能变化的检查方法[9]；然而，由于检查费用较高、辐射剂量高，因此普及率较低。Xe-CT检查时，进入脑组织的氙气与局部脑血流之间有着良好的线性关系，可以方便、定量、快速地评价脑储备能力[10]；但因辐射剂量高，不良反应较多（甚至可引发惊厥），所以Xe-CT的临床应用较少。CTP是通过静脉注射碘剂进行连续动态扫描，可以获得脑血容量、平均通过时间（mean transit time，MTT）和对比剂峰值时间（time to peak，TTP）[11]，其操作简单、时间－空间分析率高，因此得到了广泛的应用。TCD可以快速、无创、直接或间接地测量CVR，可用于测量大脑中动脉和基底动脉血流速度、诊断局灶性血管狭窄或检测动脉栓塞时的栓子信号，还可用于测量血流反应等[12]。TCD的局限性包括：（1）CVR并不是通过定量方法测得的，而是根据血流速度的变化推测得到的；（2）不能评估脑组织的氧合和代谢状态；（3）检查结果受操作者经验及操作技巧的影响。

2.1.2 常用的血管扩张激发试验

常用的血管扩张激发试验包括：CO2吸入试验、屏气试验、乙酰唑胺（acetazolamide，ACZ）激发试验等，均基于脑血管在高碳酸血症时的反应性扩张机制。通过这3种方法获得的CVR功能数据具有良好的一致性。

CO2吸入试验是通过吸入CO2直接形成高碳酸血症，继而诱发颅内小动脉扩张。正常情况下，吸入一定量CO2后，脑血流量明显增加，若仅轻度增加或未增加，则表明CVR下降[13]。临床上广泛采用吸入体积百分比为5%的CO2和95%的O2的混合气体，2 min后进行影像学检查；然而，该检查方法常引起不良反应。

RATNATUNGA等[14]首次采用屏气试验，通过间接性增加血中CO2含量以刺激血管扩张。此试验方法简单易行，但定量分析能力较差，且不适宜用于呼吸功能不全的患者。

ACZ激发试验在国外已得到了广泛的应用。PIEPGRAS等[15]给予33例平静呼吸下的健康受试者静脉注射1 mg ACZ，并应用TCD检测脑血管反应性，首次发现通过ACZ增加血流速度来评估脑储备能力是一种简单可靠的方法。VAGAL等[16]发现，静脉注射1 000 mg ACZ后，脑血流量峰值应出现在10～15 min之后；且正常情况下，ACZ激发后，脑血流量绝对增加值应＜10%。

2.2 CVR干预方法

根据CVR的生理机制，临床上常采用增加CVR的方法以促进侧支循环生长、增加脑血管反应性、维持脑灌注压。最新方法包括自体CO2吸入或阻断主动脉血流以促进侧支循环生长。

2.2.1 促进侧支循环生长

当出现脑缺血性疾病时，自身调节系统往往不具备足够的能力来代偿疾病的进展，目前唯一有效的治疗措施是尽早恢复梗死部位的脑血流灌注，通常通过溶栓实现。然而，由于受到时间的限制，90%以上的患者丧失了超早期血管再通的机会[17]。潜在的侧支血管生长是应对慢性脑低灌注最重要的脑内源性援救系统，良好的侧支循环可以提高血管再通率和灌注率，缩小梗死体积，甚至改善临床结局[18]。促进侧支循环生长的药物主要包括尤瑞克林、内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）、瘦素（leptin，LP）以及最新发现的密度增强磷酸酶1（density-enhanced phosphatase-1，DEP-1）和MLC901。

尤瑞克林即人尿激肽原酶（human urinary kallidinogenase，HUK），是目前用于开通软脑膜侧支循环的一线药物。ZHANG等[19]通过Meta分析，认为注射HUK后可改善脑侧支循环血流量，降低急性缺血性卒中后神经功能损害，并改善长期预后；但少数患者可出现一过性低血压。因此，今后有待进一步开展高质量、大样本的临床试验以验证上述结果。

EPC是血管内皮细胞的前体细胞,亦称为成血管细胞。在生理或病理因素刺激下，EPC可经由骨髓动员进入外周血而参与损伤血管的修复。HECHT等[20]将EPC注入脑血管闭塞的大鼠体内，并以注射0.9%氯化钠溶液的大鼠作为对照，最后采用乳胶、黑炭灌注法对脑血管生长情况进行评价，结果发现EPC可刺激形成新的侧支血管。促进EPC动员的因素包括内源性因素（如体内缺血、血管损伤、烧伤等）、外源性细胞因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等）和药物（如他汀类调脂药物）等。EPC取材方便，在血管再生和脑血管疾病的细胞治疗和基因治疗中具有广阔的临床应用前景，是很有前途的治疗缺血性卒中的新手段。

之前普遍认为LP是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞合成，进而使体质量下降。随着LP研究的不断深入，发现LP不仅由脂肪组织分泌，并且其受体也不仅存在于丘脑和脂肪组织中，而是广泛存在并作用于全身各个组织。此外，LP与血流动力学之间关系也逐渐得到厘清。BUSCH等[21]对非致命性脑低灌注大鼠模型注射LP，发现LP有助于促进侧支循环的生长，并可促进缺血性脑血管的血流动力学效应。

DEP-1是一种广泛表达的受体样蛋白酪氨酸磷酸酶（protein-tyrosine-phosphatase，PTP），可表达于血管内皮细胞和造血细胞，已被证实有助于促进血管内皮细胞增殖和侧支循环生长。HACKBUSCH等[22]研究发现，敲除小鼠DEP-1基因后，小鼠脑前动脉血小板源性生长因子B（platelet-derived growth factor-B，PDGF-B）基因表达下降且CVR受损。虽然临床上通过调节DEP-1来增加CVR以治疗缺血性卒中的方法尚未得到推广，但已成为新的研究热点，今后还需要开展更多的研究予以验证。

MLC901是一种中药提取剂。临床随机对照试验发现，使用MLC901的缺血性卒中患者的功能恢复和预后均优于未使用MLC901的患者。在全脑缺血和脑外伤动物模型中，已证实MLC901具有神经保护和神经修复功能。GANDIN等[23]发现，MLC901可以促进缺血性卒中小鼠新生血管形成，由此验证了MLC901可增加CVR的作用。

2.2.2 增加脑血管反应性

大剂量他汀类、丁苯酞和血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物均可增加脑血管反应性。缺血性脑血管病的主要病因是动脉粥样硬化，这也是威胁患者生命的重要因素。辛伐他汀可疏通脑血管，减少动脉粥样硬化，增加脑血管反应性。有研究发现，大剂量他汀类药物可有效促进缺血性卒中患者CVR的提高[24]，对疗效具有十分重要的意义。缺血性卒中患者接受丁苯酞治疗的疗效显著，国内外研究均发现其可有效改善患者的神经功能和CVR，值得在临床上进行推广和应用。临床上，ACEI类药物被广泛地应用于降压治疗，而近年来有关ACEI类药物对脑血管反应性的作用成为研究热点。ONGALI等[25]发现，ACEI类药物不仅有助于控制患者血压，还可以改善脑血管反应性，能控制病情进展，预防卒中发生。

2.2.3 维持脑灌注压

最基本的维持脑灌注压的方法就是维持血压的稳定。研究发现，动脉粥样硬化患者存在CVR受损，过度降低血压可能引起低灌注性脑梗死[26]。对于如何调整血压才能最大限度地避免缺血性卒中的发生，仍有待进一步研究。

3 CVR在临床中的应用

3.1 缺血性卒中的精准预测和管理

影响脑血流的因素主要包括脑血管狭窄程度、脑灌注情况和CVR。研究发现，13%的缺血性卒中动脉狭窄程度≥30%[27]。亦有研究发现，脑灌注压低于一定水平时，可引起脑血流量减少，甚至会导致脑组织发生不可逆的缺血性损伤[28]。然而，GUPTA等[29]发现CVR相较于血管狭窄，可以更好地预测缺血性卒中的发生。这项随机对照研究根据吸入体积百分比为5%的CO2后的CVR（采用CTP进行计算），将患者分为CVR组1（CVR≥10%）和CVR组2（CVR＜10%），同时选择另一组患者，根据TCD测得的颈动脉狭窄程度，分为狭窄组1（狭窄度≥70%）和狭窄组2（狭窄＜70%），然后随访各组缺血性卒中发生率；结果显示，CVR组1的缺血性卒中发生率为0.0%，CVR组2为7.7%，狭窄组1为3.3%，狭窄组2为4.7%。此外，PUZ等[30]的研究表明，严重的颈动脉粥样硬化可导致颈动脉血管反应性下降，从而降低CVR，增加缺血性卒中发生风险，进一步提示CVR检测可用于评估缺血性卒中发生风险。OGASAWARA等[31]分析了70例单侧症状性狭窄的颈内动脉和大脑中动脉的CVR，并按CVR分为正常组和对照组；随访2年后发现，对照组23例患者中有8例出现卒中复发，而正常组47例患者中仅有3例出现卒中复发，说明CVR下降对缺血性卒中复发具有预测价值。SAITO等[32]利用单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computerized tomography，SPECT）技术，发现CVR下降可增加卒中发生风险。SILVESTRINI等[33]研究发现，在无症状的颈动脉狭窄程度＞70%的患者中，CVR正常者发生同侧卒中的风险为4%，而CVR受损患者发生同侧卒中的风险为13.9%。上述研究结果提示，CVR评估可用于缺血性卒中的早期诊断以及预测卒中和再灌注损伤风险，从而有助于指导临床医师制定个性化治疗方案以及进行疗效评估，具有重要的临床应用价值。

3.2 应用于颈动脉内膜剥脱术及颈动脉支架植入术的安全性评估

当前，颈动脉支架植入术和颈动脉内膜剥脱术已成为治疗颈动脉狭窄的可靠方法之一，甚至可以作为一线治疗方案[34]。围手术期的低灌注是导致手术后发生缺血性卒中事件的主要因素。SPACEK等[35]应用TCD结合屏气试验，测量了90例颈动脉狭窄度＞70%且需要接受颈动脉支架植入术的患者的CVR，结果发现术中CVR较差的患者发生脑血管事件的概率高于CVR良好患者，提示CVR可以在术前用于手术安全性的评估，以预防手术意外的发生。此外，CVR还可以预测颈动脉支架植入术和颈动脉内膜剥脱术后严重并发症——脑过度灌注综合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）。CHS典型的临床三联征表现为短暂性及局灶性同侧偏头痛、癫痫和脑出血。RAFIQ等[36]总结了CHS发生的高危因素，发现除基础疾病如高血压、糖尿病和卒中史以外，围手术期的脑血流情况（即术前侧支循环代偿不良，血管反应性及CVR降低）是最重要的危险因素。

3.3 应用于多种疾病的脑血管功能评价

以往认为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）主要是由神经元代谢异常导致的慢性变性疾病。AD患者的CVR基本正常。近年来，随着AD影像学、神经病理学和分子机制研究的进展，越来越多的研究表明，AD的发病机制与血管性因素密切相关，并提出AD患者存在明显的脑血管自身调节功能障碍。TERADA等[37]比较了AD患者与年龄相当的健康人群的脑血管造影结果，发现AD患者的脑动脉存在严重的动脉粥样硬化，脑血流量减少。VEMURI等[38]发现，AD患者脑微血管存在异常，脑血流储备的基础遭到破坏，继而影响到CVR。

糖尿病、高血压和吸烟均是降低CVR的主要因素。KÁPLÁR等[39]通过SPECT技术检测1型和2型糖尿病患者的脑血流量，发现糖尿病患者的CVR与正常人相比明显降低。糖尿病患者极易出现微血管病变及动脉粥样硬化，微血管病变可导致脑血管反应性降低，从而降低CVR。因此，通过评估糖尿病患者的CVR，可以更好地对血糖控制进行指导。原发性高血压是脑血管病变的重要危险因素，通过测定CVR可以分析高血压和颈动脉硬化之间的关系，从而确定高血压的危害程度。国外已开展了高血压患者的CVR研究。HAJJAR等[40]通过CO2吸入试验，发现高血压组患者的CVR明显低于正常对照组，且CVR的降低与认知功能减退有关。TCHISTIAKOVA等[41]发现，同时患有高血压和糖尿病的患者相较于相同年龄仅患高血压的患者，CVR明显降低。因此，通过检测CVR可以评估高血压对患者的危害程度或高血压合并其他疾病对机体的损害程度，从而做到早预防和早治疗。

3.4 应用于脑血管病药物的疗效评价

他汀类药物不仅可以降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，还可以稳定动脉粥样硬化斑块，从而有助于维持CVR。研究证实，20 mg剂量的他汀类药物对CVR可产生最显著的影响[42]。另有研究发现，尤瑞克林可以促进脑侧支循环生长和脑缺血性疾病的脑血流恢复，从而提高CVR[43]。因此，CVR可用于评价他汀类和尤瑞克林等改善脑储备的药物的疗效，以指导临床用药。

4 CVR的应用前景

对缺血性卒中患者进行CVR检测，能够更加全面而真实地反映脑循环情况，有助于及早采取相应措施以预防和治疗卒中。随着科学技术的不断发展，监测CVR将变得日益简单。恰当地评估CVR，不仅有助于为患者制定个体化治疗方案，还能给患者带来更好的临床结局，同时也是治疗缺血性卒中的一条新思路。对卒中患者先进行无创性CVR评估，可减少不必要的创伤性脑血管造影检查，降低诊疗费用，减轻患者痛苦。

[1]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志, 2015,48(4):246-257.

[2]TSIVGOULIS G, ALEXANDROV AV.Cerebral hemodynamics in acute stroke:pathophysiology and clinical implications[J].J Vasc Interv Neurol, 2008, 1(3):65-69.

[3]LIEBESKIND DS, COTSONIS GA, SAVER JL,et al. Collateral circulation in symptomatic intracranial atherosclerosis[J].J Cereb Blood Flow Metab, 2011, 31(5):1293-1301.

[4]SALINET AS, ROBINSON TG, PANERAI RB. Effects of cerebral ischemia on human neurovascular coupling, CO2reactivity, and dynamic cerebral autoregulation[J].J Appl Physiol(1985), 2015, 118(2):170-177.

[5]LIU M, ZHOU L. Cerebrovascular reserve may be a more accurate predictor of stroke than degree of ICA or MCA stenosis[J].Med Sci Monit, 2014, 20:2082-2087.

[6]KIRINO T. Ischemic tolerance[J].J Cereb Blood Flow Metab, 2002, 22(11):1283-1296.

[7]Cárdenas A, Moro MA, Leza JC,et al.Upregulation of TACE/ADAM17 after ischemic preconditioning is involved in brain tolerance[J].J Cereb Blood Flow Metab, 2002,22(11):1297-1302.

[8]LEHOTSKÝ J, BURDA J, DANIELISOVÁ V,et al. Ischemic tolerance: the mechanisms of neuroprotective strategy[J].Anat Rec(Hoboken), 2009, 292(12):2002-2012.

[9]BREMMER JP, VAN BERCKEL BN,PERSOON S,et al. Day-to-day test-retest variability of CBF, CMRO2, and OEF measurements using dynamic 15O PET studies[J].Mol Imaging Biol, 2011, 13(4):759-768.

[10]ROSTAMI E, ENGQUIST H, JOHNSON U,et al. Monitoring of Cerebral blood flow and metabolism bedside in patients with subarachnoid hemorrhage—a Xenon-CT and microdialysis study[J/OL].Front Neurol, 2014,5:89(2014-06-02)[2017-09-18]. https://doi.org/10.3389/fneur.2014.00089. DOI: 10.3389/fneur.2014.00089.

[11]BIVARD A, LEVI C, KRISHNAMURTHY V,et al. Defining acute ischemic stroke tissue pathophysiology with whole brain CT perfusion[J].J Neuroradiol, 2014, 41(5):307-315.

[12]PURKAYASTHA S, SOROND F.Transcranial Doppler ultrasound: technique and application[J].Semin Neurol, 2012, 32(4):411-420.

[13]REGAN RE, DUFFIN J, FISHER JA.Instability of the middle cerebral artery blood flow in response to CO2[J/OL].PLoS One,2013, 8(7):e70751(2013-07-30)[2017-09-18].http://doi.org/10.1371/journal.pone.0070751.DOI: 10.1371/journal.pone.0070751.

[14]RATNATUNGA C, ADISESHIAH M.Increase in middle cerebral artery velocity on breath holding: a simplified test of cerebral perfusion reserve[J].Eur J Vasc Surg, 1990,4(5):519-523.

[15]PIEPGRAS A, SCHMIEDEK P,LEINSINGER G,et al. A simple test to assess cerebrovascular reserve capacity using transcranial Doppler sonography and acetazolamide[J].Stroke, 1990, 21(9):1306-1311.

[16]VAGAL AS, LEACH JL, FERNANDEZULLOA M,et al. The acetazolamide challenge:techniques and applications in the evaluation of chronic cerebral ischemia[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2009, 30(5):876-884.

[17]CHAO AC, LIU CK, CHEN CH,et al.Different doses of recombinant tissue-type plasminogen activator for acute stroke in Chinese patients[J].Stroke, 2014, 45(8):2359-2365.

[18]BERKHEMER OA, JANSEN IG, BEUMER D,et al. Collateral status on baseline computed tomographic angiography and intra-arterial treatment effect in patients with proximal anterior circulation stroke[J].Stroke, 2016,47(3):768-776.

[19]ZHANG C, TAO W, LIU M,et al. Efficacy and safety of human urinary kallidinogenase injection for acute ischemic stroke: a systematic review[J].J Evid Based Med, 2012, 5(1):31-39.

[20]HECHT N, SCHNEIDER UC, CZABANKA M,et al. Endothelial progenitor cells augment collateralization and hemodynamic rescue in a model of chronic cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metab, 2014, 34(8):1297-1305.

[21]BUSCH HJ, SCHIRMER SH, JOST M,et al.Leptin augments cerebral hemodynamic reserve after three-vessel occlusion: distinct effects on cerebrovascular tone and proliferation in a nonlethal model of hypoperfused rat brain[J].J Cereb Blood Flow Metab, 2011, 31(4):1085-1092.

[22]HACKBUSCH D, DÜLSNER A, GATZKE N,et al. Knockout of density-enhanced phosphatase-1 impairs cerebrovascular reserve capacity in an arteriogenesis model in mice[J/OL].Biomed Res Int, 2013:802149(2013-08-20)[2017-09-18].http://doi.org/10.1155/2013/802149. DOI:10.1155/2013/802149.

[23]GANDIN C, WIDMANN C, LAZDUNSKI M,et al. MLC901 favors angiogenesis and associated recovery after ischemic stroke in mice[J].Cerebrovasc Dis, 2016, 42(1-2):139-154.

[24]STOEKENBROEK RM, BOEKHOLDT SM, FAYYAD R,et al. High-dose atorvastatin is superior to moderate-dose simvastatin in preventing peripheral arterial disease[J].Heart,2015, 101(5):356-362.

[25]ONGALI B, NICOLAKAKIS N, TONG XK,et al. Enalapril alone or co-administered with losartan rescues cerebrovascular dysfunction, but not mnemonic deficits or amyloidosis in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis, 2016, 51(4):1183-1195.

[26]YAMAUCHI H, HIGASHI T, KAGAWA S,et al. Impaired perfusion modifies the relationship between blood pressure and stroke risk in major cerebral artery disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013, 84(11):1226-1232.

[27]KINSELLA JA, TOBIN WO, TIERNEY S,et al. Increased platelet activation in early symptomaticvs. asymptomatic carotid stenosis and relationship with microembolic status:results from the Platelets and Carotid Stenosis Study[J].J Thromb Haemost, 2013, 11(7):1407-1416.

[28]PETERSEN NH, ORTEGA-GUTIERREZ S, RECCIUS A,et al. Dynamic cerebral autoregulation is transiently impaired for one week after large-vessel acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis, 2015, 39(2):144-150.

[29]GUPTA A, CHAZEN JL, HARTMAN M,et al. Cerebrovascular reserve and stroke risk in patients with carotid stenosis or occlusion: a systematic review and meta-analysis[J].Stroke,2012, 43(11):2884-2891.

[30]PUZ P, LASEK-BAL A, URBANEK T,et al.Assessment of cerebral embolism and vascular reserve parameters in patients with carotid artery stenosis[J].Neurol Neurochir Pol, 2016,50(5):356-362.

[31]OGASAWARA K, OGAWA A, YOSHIMOTO T. Cerebrovascular reactivity to acetazolamide and outcome in patients with symptomatic internal carotid or middle cerebral artery occlusion: a xenon-133 single-photon emission computed tomography study[J].Stroke, 2002,33(7):1857-1862.

[32]SAITO H, OGASAWARA K, SUZUKI T,et al. Adverse effects of intravenous acetazolamide administration for evaluation of cerebrovascular reactivity using brain perfusion single-photon emission computed tomography in patients with major cerebral artery steno-occlusive diseases[J].Neurol Med Chir(Tokyo), 2011, 51(7):479-483.

[33]SILVESTRINI M, VERNIERI F,PASQUALETTI P,et al. Impaired cerebral vasoreactivity and risk of stroke in patients with asymptomatic carotid artery stenosis[J].JAMA,2000, 283(16):2122-2127.

[34]ALTINBAS NK, USTUNER E, OZCAN H,et al. Effect of carotid artery stenting on ophthalmic artery flow patterns[J].J Ultrasound Med, 2014, 33(4):629-638.

[35]SPACEK M, STECHOVSKY C, HORVATH M,et al. Evaluation of cerebrovascular reserve in patients undergoing carotid artery stenting and its usefulness in predicting significant hemodynamic changes during temporary carotid occlusion[J].Physiol Res, 2016, 65(1):71-79.

[36]RAFIQ MK, CONNOLLY D, RANDALL M,et al. Cerebral hyperperfusion syndrome[J].Pract Neurol, 2014, 14(1):64-66.

[37]TERADA S, OSHIMA E, SATO S,et al.Depressive symptoms and regional cerebral blood flow in Alzheimer’s disease.Psychiatry Res, 2014, 221(1):86-91.

[38]VEMURI P, LESNICK TG, PRZYBELSKI SA,et al. Vascular and amyloid pathologies are independent predictors of cognitive decline in normal elderly[J].Brain, 2015, 138(Pt 3):761-771.

[39]KÁPLÁR M, PARAGH G, ERDEI A,et al.Changes in cerebral blood flow detected by SPECT in type 1 and type 2 diabetic patients[J].J Nucl Med, 2009, 50(12):1993-1998.

[40]HAJJAR I, MARMERELIS V, SHIN DC,et al. Assessment of cerebrovascular reactivity during resting state breathing and its correlation with cognitive function in hypertension[J].Cerebrovasc Dis, 2014, 38(1):10-16.

[41]TCHISTIAKOVA E, ANDERSON ND,GREENWOOD CE,et al. Combined effects of type 2 diabetes and hypertension associated with cortical thinning and impaired cerebrovascular reactivity relative to hypertension alone in older adults[J].Neuroimage Clin, 2014, 5:36-41.

[42]GIANNOPOULOS S, KATSANOS AH,TSIVGOULIS G,et al. Statins and cerebral hemodynamics[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012, 32(11):1973-1976.

[43]LI J, CHEN Y, ZHANG X,et al. Human urinary kallidinogenase improves outcome of stroke patients by shortening mean transit time of perfusion magnetic resonance imaging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015, 24(8):1730-1737.