糖尿病性脑内微小病变与养阴截断疗法

刘笑迎，周 端，王长德

1. 上海中医药大学附属龙华医院心病科，上海 200032

2. 上海中医药大学附属中西医结合医院脑病科，上海 200037

脑内微小病变作为卒中的预防因子，日益受到学界的重视。本课题组长期以来致力于“治未病”——脑内微小病变的研究，试图寻找能够有效治疗脑内微小病变的卒中一级预防药物。随着研究的进展，本课题组发现许多脑内微小病变的危险因素同时也是卒中的危险因素，其中尤以糖尿病与脑内微小病变和卒中密切相关。本文对糖尿病性脑内微小病变的中西医研究进展进行综述，并提出“养阴截断”法治疗糖尿病性脑内微小病变以预防卒中的假说，为中医预防糖尿病性卒中提供参考。

1 糖尿病性脑内微小病变研究进展

1.1 脑内微小病变的概念

脑内微小病变概念的提出源于Virchow-Robin腔（Virchow-Robin space，VRS），即血管周围间隙，其影像学表现为在头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加权成像上直径＜3 mm的边缘整齐、境界清楚、不伴有周围信号改变的区域。除小的出血以外，影像学上直径＜3 mm的病变，大多被认为是解剖学上的VRS，仅有影像学表现而无相应的临床症状和体征[1]。既往研究认为，VRS的病理特征主要表现为血管周围间隙扩大和粗疏化[2]。之后，有学者基于解剖学和病理学研究，发现VRS通常分布于动脉穿通支行经处，最常见于前穿质、基底节、皮质下白质、脑干和海马回等部位[3-4]。影像学上称之为VRS的表现，不仅是一种随年龄增长而发生的血管周围间隙扩大和粗疏化，还是一种具有临床意义的病变[5]，包括脑梗死灶、陈旧性出血病灶、脱髓鞘、神经胶质化、神经纤维化和细胞浸润等。本课题组将上述病变统称为脑内微小病变。脑内微小病变可发展为脑小血管病变或脑梗死。

1.2 糖尿病性脑内微小病变与卒中及其一级预防

糖尿病引起的持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是心、脑、肾的损害及其功能的障碍和衰竭，是引发脑血管事件发生的重要原因。

国内流行病学资料显示，糖尿病患者的卒中发病率是正常人群的2～3倍[6]，且发病年龄趋于年轻化，较非糖尿病人群提前5年左右[7]。糖尿病性卒中的临床特点是脑梗死、脑血栓形成等缺血性病变多见，脑出血较少，预后欠佳，恢复缓慢，复发率高，残障程度也高。糖尿病与非糖尿病患者的脑梗死类型存在差异。PINTO等[8]发现，糖尿病主要损害小血管，表现为多发性的腔隙脑梗死。

卒中的一级预防是指通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病的目的。从流行病学角度来看，只有一级预防才能降低人群发病率。近年来，脑内微小病变作为卒中的“预知因子”[9]逐渐受到重视。WINDHAM等[10]开展的脑内微小病变研究发现，在无症状的中老年患者及无脑梗死病史的人群中，脑内直径＜3 mm的微小病变可使脑梗死及脑梗死相关死亡风险至少增加3倍。KNOPMAN等[11]对1 906例志愿者的头颅MRI进行分析，发现脑白质的微小梗死是脑血管事件隐匿进展的重要原因。由此可见，治疗脑内微小病变是否可以成为卒中一级预防手段，已成为人们关注的热点话题。糖尿病是卒中与脑内微小病变的共同危险因素，糖尿病性脑血管病也是难治难防的疾病之一。对于糖尿病患者来说，通过预防糖尿病性脑内微小病变以预防卒中，是十分必要且可行的。

有关糖尿病所致卒中的预防和治疗，目前国内外相关指南的建议大多来自于高血糖的一级预防证据；并且，无论是一级预防还是二级预防，至今均缺少充分的循证证据证明严格的血糖管理能够降低糖尿病患者的卒中或再卒中风险。因此，本课题组在长期的临床试验和基础研究中，试图寻找能够在控制血糖的基础上，进一步起到预防或治疗脑内微小病变的药物，进而预防卒中的发生。据本课题组所知，迄今为止，临床上较为肯定的直接干预手段仅有使用小剂量阿司匹林，但对于糖尿病性脑血管病变，其效果并不理想。本课题组前期通过大量临床研究发现，在中医辨证论治理论指导下，选择合适的中药进行直接干预，对于预防及治疗脑内微小病变，进而预防卒中，可起到良好的效果[12]。这些研究为将脑内微小病变的治疗纳入卒中一级预防提供了临床依据，但尚缺乏基础研究的支持；并且，虽然本课题组发现一些中药合剂对于糖尿病性脑内微小病变的临床治疗效果良好，但尚未阐明其具体的作用机制。此外，临床上治疗脑内微小病变的中药及方剂也是百家争鸣，其辨证论治的理论支持更是难点。

2 糖尿病性脑内微小病变发病机制的研究进展

PUTAALA等[13]发现，糖尿病患者更易出现小动脉闭塞性脑梗死。WINDHAM等[10]也认为，脑内微小病变的病因除了高血压或糖尿病以外，还可能存在其他因素，这些因素可能加重某些部位的血管系统病变，但是不同部位的脑内微小病变，其致病因素可能不同，易感因素也不同。皮质下白质区的血液供应主要来自于大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉皮质支，基底节区的血液供应主要来自于大脑中动脉M1段的豆纹动脉，在MRI上主要表现为长T1加权成像、长T2加权成像信号，在液体衰减反转回复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列上呈现等信号。脑内微小病变与脑血管危险因素存在一定的相关性，与年龄、宿病眩晕、痰湿、消渴相关。基底节上部、皮质下白质发生微小病变的风险与糖尿病（消渴）密切相关[9]。

2.1 血脑屏障破坏

血脑屏障[14]能够限制血和脑之间物质的自由交换，起到保护脑的功能。糖尿病性脑内微小病变发生时，血脑屏障的一些微细结构发生变化，使脑组织发生继发性损伤。血脑屏障中的许多因子在脑内微小病变中起着关键性的作用。

2.2 代谢紊乱（高脂、低血糖、微量白蛋白尿）

研究发现，空腹血糖、糖化血红蛋白及糖尿病病程均与卒中风险相关。TANNE等[15]开展的大规模随访研究发现，空腹血糖与卒中发生风险之间存在J型曲线关系，当血糖水平＞100 mg/dL时，卒中发生风险随血糖水平逐渐增加，但当空腹血糖水平过低时，卒中风险也增加，这可能是由于低血糖引起反应性交感神经兴奋而导致脑血管痉挛，使已有动脉硬化的脑动脉变得狭窄，继而引发神经功能损伤。一项Meta分析表明，单纯地控制血糖并不足以降低卒中发生风险[16]。长期的高血糖会使糖化血红蛋白水平升高，因此糖化血红蛋白能够反映近期血糖控制情况。随着糖化血红蛋白水平的升高，卒中风险亦增加。牛津大学糖尿病与代谢研究中心发现，糖化血红蛋白水平每升高1%，发生致命性卒中的风险就增加1.37倍[17]。反之，欧洲的一项研究并没有发现糖化血红蛋白与卒中之间存在相关性[18]。正如糖尿病患者易合并高血压一样，糖尿病患者的高血脂发生率也较高，其脂代谢紊乱可加速血管损伤[19]。糖尿病的阿托伐他汀治疗研究（CARDS）明确指出高血脂能够增加糖尿病患者卒中发生率。另一项Meta分析表明，他汀类药物可使糖尿病患者卒中风险下降20%，非糖尿病患者下降16%，提示糖尿病患者从他汀类治疗中的获益较大[20]。因此，糖尿病患者的降脂治疗变得日趋重要。

YANG等[21]发现，当糖化血红蛋白≥6.2%时，与蛋白尿相互作用，能显著增加卒中风险；但当糖化血红蛋白＜6.2%时，蛋白尿并不增加卒中风险。KUWASHIRO等[22]也发现，蛋白尿会导致糖尿病卒中患者预后不良。

2.3 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与卒中直接相关。一项口服葡萄糖耐量试验发现，卒中患者中有60%存在糖代谢异常或胰岛素抵抗[23]。胰岛素抵抗在分子水平及细胞水平均可使血管发生生理性或病理性变化，导致动脉粥样硬化，且主要表现为小血管病变，从而显著增加糖尿病患者腔隙脑梗死的发生风险。

2.4 糖尿病导致的高凝状态

2.4.1 内源性凝血系统改变

糖尿病患者凝血系统处于活化状态，表现为体内抗凝血酶Ⅲ含量减少、活性降低；凝血因子Ⅺ、Ⅷ和Ⅶ以及凝血酶原和血管性血友病因子均随血糖水平和胰岛素抵抗度的增加而明显升高。内源性凝血系统被激活后，在纤维蛋白酶作用下，更多的凝血因子Ⅰ转化为纤维蛋白，继而形成血栓。

2.4.2 纤溶系统的变化

血浆纤溶酶原激活物抑制因子1（plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1）水平受体内血糖和血脂代谢的调节。糖尿病患者的血糖、胰岛素、胰岛素原以及被修饰的脂蛋白水平升高，血浆中PAI-1含量亦增多，是导致糖尿病高凝状态的又一个重要因素。通过强化血糖控制，能够显著降低血浆PAI-1水平。

2.4.3 血小板高反应性

糖尿病患者易形成血栓也与血小板的高反应性有关。研究发现，糖尿病患者的糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体上调，二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集性增加；同时，糖尿病患者体内胰岛素水平降低，导致胰岛素抑制血小板聚集的作用减弱。糖尿病患者体内的血栓素2（thromboxane A2，TXA2）水平也升高，可能也促进了血小板的高聚集性。

3 糖尿病性脑内微小病变分子机制研究进展

在高血糖状态下，血脑屏障的能量和血液供应不足，继而造成缺血缺氧微环境，这可能是脑内微小病变的发生原因。血脑屏障是脑的毛细血管与神经组织之间存在的一个调节界面[24]，主要包含3层结构，即脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cell，BMEC）、基膜和胶质细胞足突，其中BMEC发挥着主要作用。血脑屏障功能是否正常，是由BMEC的化学和物理学特性决定的[25]。在发生炎症、缺血、缺氧和肿瘤等病变时，均可出现血脑屏障异常[26]。BMEC损伤是脑血管意外发生的基础[27]。BMEC不仅是血管内外物质交换和运输的一道通透性屏障，还具有其他多方面的功能，如维护血脑屏障及充当物质交换屏障、调节血管的收缩和舒张以及营养脑和神经组织等[28]。在缺血缺氧条件下，BMEC发生肿胀，有空泡形成，部分BMEC的线粒体发生肿胀或空泡化，自噬体增多，核糖体脱落，甚至引起细胞核染色质固缩[29]。同时，BMEC膜蛋白及细胞间紧密连接会发生变化，导致血脑屏障通透性增加，内皮细胞间的紧密连接也被破坏，其发生机制可能与低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）有关。

HIF-1α是迄今为止发现的唯一能在特异性缺氧状态下发挥活性的转录因子，对细胞缺氧起稳定作用，是缺氧或某些氧化应激状态下产生的诱导低氧基因和修复细胞内环境的调节因子，是依赖氧浓度调节的主要因子，对周围氧环境具有较强敏感性[30-32]。缺氧时，HIF-1表达增加[33]。HIF-1α广泛存在于哺乳动物体内，直接或间接地调节血管生成、细胞增殖及凋亡以及能量调节等众多通路[34]。HIF-1是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源二聚体[35]，α亚基为HIF-1功能性亚基，对氧敏感，受组织氧浓度等的调节，是主要的调节因子；β亚基是结构性亚基，在细胞内稳定表达，不受组织氧状态的影响，通过检测HIF-1α可判断HIF-1的功能情况。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是HIF-1α下游编码靶蛋白，可参与神经血管重塑而达到脑保护作用。VEGF是高度特异性的促血管内皮细胞有丝分裂因子和作用较强的血管生成因子，能促进内皮细胞增殖和增加血管通透性[36]，同时有营养神经的作用[37]。近期研究发现，VEGF的表达还与内皮细胞凋亡有关[38]。

具有多向转录调节作用的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）能够调节多种抗凋亡基因的表达，促进细胞存活[39]。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是血管内皮舒张因子，在扩张血管的同时，具有抗血小板聚集和黏附的作用，有助于保持微循环的通畅。糖尿病患者体内NO产生减少、代谢受损，导致内皮依赖的血管舒张功能下降[40]。内皮素（endothelin，ET）是内皮细胞分泌的血管活性肽，是体内最强的缩血管物质。糖尿病患者体内的内皮素水平较非糖尿病患者升高，而NO释放量减少，导致血管收缩因子占优势，引起血小板激活，使血管收缩、痉挛，导致血栓形成。

ET是由内皮细胞产生的缩血管物质，在脑梗死发病中发挥着重要作用[41]。糖尿病患者血浆ET水平明显升高，在出现血管并发症时尤为显著，提示患者在临床尚未出现血管性病变时即已存在内皮功能损害，使其易患血管并发症。导致糖尿病合并脑梗死患者血浆ET水平进一步升高的可能原因包括：（1）脑缺血后的应激反应使外周血管产生ET增加；（2）脑缺血后，中枢神经系统自身合成和释放ET增加，且脑血管内皮细胞间紧密连接被破坏，使脑组织中的ET进入血液，导致血浆ET水平升高。脑缺血后，局部ET水平升高可使缺血区和周围区侧支血管发生强烈而持久的收缩，从而加重脑组织缺血性损伤，形成恶性循环。此外，ET还可直接作用于神经细胞，促使细胞外Ca2＋内流，引起神经细胞内Ca2＋超载，从而损伤神经细胞。因此，血浆ET水平与糖尿病合并脑梗死时的病情程度密切相关。降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是体内最强的扩血管物质，能拮抗ET引起的脑血流量减少，使脑血流量暂时得以恢复，对预防缺血性损伤具有一定的保护作用。在糖尿病患者以及糖尿病合并脑动脉粥样硬化的患者中，血浆CGRP水平明显降低。由此可见，HIF-1通路及其相关因子可能在糖尿病性脑内微小病变的发病中发挥重要作用。

此外，也有研究对与糖尿病或脑梗死发生密切相关的其他基因信号转导通路进行了探索。JOUTEL等[42]在染色体19q12中寻找可引起一种特殊的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的致病基因，在深入进行家系遗传分析和基因克隆后，确认导致CADASIL的遗传因素是Notch3基因突变。ANASTASI等[43]发现，在转基因小鼠中，活化的Notch3基因表达能够强化调节性T细胞的产生，并保护实验性小鼠自身糖尿病的发生和发展。c-Jun氨基端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）信号通路与动脉硬化的形成密切相关。在JNK信号通路与大脑缺血后神经元凋亡相关性的研究中，BORSELLO等[44]证实一种JNK抑制性多肽D-JNKI-1可以作为有效的神经保护剂。动物脑缺血治疗实验发现，D-JNKI-1能够减少梗死灶，延长治疗时间窗。KANETO等[45]发现，在JNK信号转导通路中存在糖尿病和肥胖症的治疗靶点。在Notch3信号通路和JNK信号通路中，存在着一些影响脑梗死和糖尿病发病的基因分子生物学共性。

4 脑内微小病变的中医研究——“养阴截断”法治疗糖尿病性脑内微小病变

4.1 糖尿病性脑内微小病变与“有形之邪”“络病学说”

中医典籍未明确记载脑内微小病变。本课题组根据脑内微小病变的表现形式（MRI T2加权成像上的病理变化主要表现为自由水和亚急性期血肿[12]），认为可归属于中医学的“有形之邪”范畴。

中医学一般将有形之邪归纳为瘀血、痰饮、水湿等病理产物，因此微小病变可以解释为痰湿、瘀血等阻滞脑络，导致尚无症状和体征的微小“癥瘕”——虽未发生“中风”之“症”，但“已疾”，出现了借助现代医学手段可见的有形之邪。在现代中医学中，符合“络病学说”的理论[46]。

络者，络脉也。广义的络，包涵经络之络、脉络之络。经络之络是对经脉支横旁出的分支部分的统称，脉络之络系指血脉的分支部分，经络之络运行经气，脉络之络运行血气。脑络既属经络也属脉络，气血运行其中，其物质基础包括微动脉、毛细血管、后微静脉、毛细淋巴管等微小血管及其功能调节机构。络脉作为机体联系最广泛的网络通道，任何疾病或其发展至一定程度，都会在络脉上打下一定的烙印。

脑内微小病变作为卒中的“初病”，也许并不显现于外，但随着疾病的发展或通过经络的广泛网络而弥散扩大，最终表现出“络病”。换句话说，络病是疾病的重要组成部分，也是疾病的一种表现形式网。邪气侵入络脉，早期出现不同程度的络中气滞、血瘀或津凝等病理变化；日久延虚，虚气留滞，血瘀津凝等相互影响、互结互病，积久蕴毒，毒损络脉，败坏形体，加重病情，变生诸病，形成恶性循环。此即叶氏“邪与气血两凝，结聚络脉”之谓也。故糖尿病性脑内微小病变既是一种病理状态，也可成为新的致病因素，是恶性循环的中介，也是多种疑难杂症共同的发病环节。因此，脑络病变尽管微小，本课题组也认为应当及早治疗，进行早期“截断”，以防止卒中的发生。

糖尿病性脑内微小病变，是由长期糖尿病（消渴）导致的并发症，中医认为主要病机为本虚标实，本虚在于气阴不足、阴精亏损，标实在于瘀血阻滞。糖尿病性脑内微小病变的发展变化也符合络病的传变特点：（1）时间性，久病入络、久痛入络；（2）空间性，糖尿病性脑内微小病变主要是器质性病变；（3）局部性与广泛性，络病既可以是局部病变也可以是全身病变，糖尿病性脑内微小病变是全身性疾病突出表现在脑络一脏；（4）功能失常为主导，任何疾病的损害都与营卫气血相关；（5）难治性和缠绵性，由于络病具有时间性和器质性病变的特点，决定了糖尿病性脑内微小病变的难治性和缠绵性；（6）进展性，久病入络、久痛入络提示络病具有进展性的特点；（7）复发性，糖尿病性脑内微小病变一旦形成，必然存在络脉的器质性病变，这些器质性病变往往难以消除，成为络病反复发作的病理基础。由此提示，治疗糖尿病性脑内微小病变应当持之以恒，缓以图之。因此，本课题组认为，虽然脑内微小病变尚无卒中先兆的表现，也可将其视为“中风”先兆的一种无表现型，治疗上可以参照“中风”先兆的治疗。

4.2 糖尿病性脑内微小病变与“截断扭转”“养阴截断”学说

姜春华在20世纪70年代末提出“扭转”“截断”学说[47-50]。所谓“截断”法，就是以拦截病势、阻断恶变为目的的治疗方法，集中反映了中医“审病势、治未病”的学术思想，尤其是对在发病上具有急、猛、快、多特点的“中风”病的防治更为重要，这与脑内微小病变一级预防学说不谋而合。姜春华认为，“截断扭转”与“先证而治”密切相关。《黄帝内经》中有“上工治未病”之说，张仲景提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的治疗原则，这都是十分明确的先证而治的思想。先证而治，就是要掌握疾病整个发展过程中的变化规律，料知预后，在相应的证出现之前，预先落实截治措施。

追溯防治“中风”病的“截断扭转”理论的源流，明代张景岳提出了阴精亏虚与“中风”先兆的关系。《景岳全书·非风》中指出：“多以素不能慎，或七情内伤，或酒色过度，先伤五脏之真阴”，其病机为“阴亏于前，而阳损于后；阴陷于下，而阳泛于上，以致阴阳相失，精气不交，所以忽而昏馈，卒然仆倒……”。此后，叶天士承前启后，进一步阐明了肾精亏虚、收纳无权是“中风”先兆致病因素之一，提出“肾阴弱，收纳无权，肝阳炽，虚风蒙窍”“精血衰耗，水不涵木，木少滋荣，故肝阳偏亢”，进一步导致“内风旋动”，表现为上实（脉弦动、眩晕、耳聋）、下虚（下肢无力）等肾虚欲仆之证。针对这一病理特点，叶天士采用“填补真阴法”来截断“中风”的发生，既可补其不足，又可截断病变之发展，疗效显著。叶天士所著《临证指南医案·中风》记载的32则医案中，有关“中风”先兆的医案就有5则，这是继《黄帝内经》《难经》《伤寒论》之后，应用中医“治未病”这一最高治疗原则，采用“养阴截断”法论治“中风”先兆的独特经验。实践证明，叶天士对“中风”先兆的防治经验至今对预防“中风”仍有较高的实用价值，与本课题组研究的糖尿病性脑内微小病变患者阴精多不足的理论相吻合。

综上所述，本课题组认为糖尿病性脑内微小病变治疗宜从“虚、实”两方面入手，扶正祛邪，采用“养阴截断”法。（1）针对“癥瘕积聚”形成的脑内微小病变——脑络病，给予活血化瘀、祛痰利湿、消癥通络[51]。以此为基础，曲红等[52]尝试将脑内微小病变作为“治未病”——卒中一级预防的客观评价依据，采用地龙加桂枝茯苓丸治疗脑内微小病变，干预卒中发病。现代药理学实验及临床研究发现，桂枝茯苓丸可抑制动脉粥样硬化形成，改善脑梗死患者的缺血损伤，降低血黏度和纤维蛋白原浓度，抗血小板聚集；地龙具有溶解血栓、激活纤溶酶原、抑制血小板聚集、降血脂等作用[53]，许多临床研究也证实地龙治疗卒中有效，基于其消癥通络的作用机制，将其应用于脑内微小病变的治疗，取得了良好的疗效。（2）针对脑内微小病变的长期致病因素——糖尿病，采用益气养阴扶正之法。一项先期研究表明，建立在“络病学说”基础上的益气养阴活血方对糖尿病及其神经系统并发症具有良好的疗效[54]。研究者认为，糖尿病导致的脑内微小病变，其病因为“消渴”，主要病机为本虚标实，本虚在于气阴不足，标实在于瘀血阻滞，因虚致瘀，血瘀又是诱发和加快本病发展的病理基础，因此治疗应以益气养阴为主，活血散结为辅。在益气养阴活血方中，黄芪、山药和丹参是常用中药。其中，黄芪味甘、性微温，针对糖尿病并发症的“虚”证病机，具有益气养元、扶正祛邪、补气升阳、通经脉的功效。临床试验和药理学研究均表明，黄芪具有调节内皮细胞NO水平、调节VEGF表达、降血糖和抗脂质过氧化的作用。丹参味微苦、性微寒，针对糖尿病并发症，具有活血化淤、通利经络之功。现代研究表明，丹参具有调节细胞VEGF的表达、抗内皮细胞凋亡的作用，还具有一定的降血糖作用。山药味甘、性平，具有益气养阴、治本之功。现代研究也表明，山药具有滋补、降血糖等作用。先期临床试验和动物实验均发现，以黄芪、山药、丹参为君药的方剂能够改善糖尿病周围神经症状。体外实验也发现，黄芪和丹参[55]对内皮细胞损伤具有保护作用[56-57]。已证实，根据“异病同治”的原则，由黄芪、丹参和山药组成的益气养阴活血方治疗糖尿病引起的脑微小血管病变，可取得一定的疗效。

总之，本课题组认为“养阴截断”法治疗糖尿病性脑内微小病变的疗效显著。益气养阴活血方重在益气养阴活血以治本，枝茯苓丸加地龙可消癥通络，共起截断脑络病之功，具有良好的应用前景。

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