我院习惯性流产门诊超说明书用药现状调查分析

范洁 底雪梅 黄小萍

·药物研究·

我院习惯性流产门诊超说明书用药现状调查分析

范洁 底雪梅 黄小萍

目的 分析习惯性流产门诊超说明书用药处方的合理性。方法 选取2014年7月至2015年6月习惯性流产门诊20 731张处方，对超说明书用药的类型、比例进行统计分析。结果 超说明书用药包括低分子肝素、阿司匹林、醋酸泼尼松、二甲双胍、戊酸雌二醇、伐地那非等，超说明书用药率为58.85%。类型分为超适应证用药、超给药途径用药、超禁忌或注意事项用药。结论 我院习惯性流产治疗中存在超说明书用药情况，应加强监管，杜绝不合理现象，规范超说明书用药的合理使用，保障患者用药安全有效。

习惯性流产；超说明书用药；处方分析

妊娠终止于28周前、胎儿体重小于1 000 g，连续3次或3次以上者可称为习惯性流产。病因包括遗传因素、生殖器官畸形、感染因素、内分泌异常及免疫功能紊乱等。超说明书用药是指药品使用的适应症、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书不同的用法[1]。我院习惯性流产治疗中存在超说明书用药情况。本文对习惯性流产门诊的处方进行点评分析，探讨超说明书用药的合理性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年7月至2015年6月习惯性流产门诊处方20 731张作为研究对象进行处方分析。

1.2 方法 为确保判断标准的唯一性，根据处方开具药品所附带的说明书为依据，分析每张处方超说明书情况，若与说明书规定不符，则判定为超说明书用药。

2 结果

2.1 超说明书用药情况 习惯性流产门诊20 731张处方中，共包括43 668条用药记录，平均每张处方包含2.11条记录。超说明书用药记录25 700条，超说明书用药率为58.85%。见表1。

表1 超说明书用药排名前10位药品情况

注：因同一张处方可能包含几种超说明书药物，比例以该药用药记录数/总超说明书用药记录数计算

2.2 超说明书用药类型及比例 对超说明书用药处方进行分类统计。见表2。

表2 超说明书用药类型

2.2.1 超禁忌或注意事项用药记录共17 752条，占超说明书用药记录的69.07%。见表3。

2.2.2 超适应证用药记录9 730条，占超说明书用药的37.86%。见表4。

2.2.3 超给药途径用药记录共570条，为芬吗通、伐地那非经阴道给药，占超说明书用药记录的2.22%。

3 讨论

3.1 超说明书用药比例 在20 731张习惯性流产门诊处方的用药记录中，超说明书用药率为58.85%，提示我院习惯性流产门诊超说明书用药较为普遍,需进一步分析这些用法的合理性。

表3 超禁忌或注意事项用药

表4 超适应证用药情况

3.2 超说明书用药的分类

3.2.1 超禁忌或注意事项用药:分子肝素、强的松、阿司匹林说明书指出妊娠期用药可能增加出血危险、动物试验可致畸胎。其中阿司匹林在妊娠晚期长期用药可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭，增加了死胎或新生儿死亡的发生率。

近年研究发现习惯性流产约50%～60%与免疫紊乱有关[2]。其中抗磷脂抗体综合征约占免疫性流产的20%。抗磷脂抗体形成是导致获得性血栓前状态的主要原因[2]。针对自身抗体所致的习惯性流产,主要采用抗凝、免疫抑制治疗。强的松适用于抗心磷脂抗体效价高或系统性红斑狼疮并发习惯性流产的患者。同时伴有高凝状态时加用阿司匹林或低分子肝素。根据抗磷脂抗体的水平、凝血-纤溶指标决定维持用药的时间[3]。

补佳乐、芬吗通、来曲唑说明书要求妊娠期停药或慎用，我院习惯性流产门诊用于习惯性流产患者促排卵、增加子宫内膜厚度。

高催乳素(HPRL)直接作用于卵巢，抑制黄体颗粒细胞增生和黄体功能， 使黄体期变短，孕酮不足,导致子宫内膜发育不良，妨碍孕卵植入及早期胚胎发育。HPRL患者妊娠后催乳素明显升高，抑制了孕激素的合成，使孕酮持续处于低水平，流产率高。治疗HPRL的首选药物甲磺酸溴隐亭说明书注意事项中指出在已证实怀孕后则应即刻终止甲磺酸溴隐亭片治疗。而康世眉等[4]报道高泌乳素血症不孕患者一旦确认妊娠后若停用溴隐亭，其流产率较高达23.5%。杨彩虹等[5]研究指出HPRL习惯性流产患者妊娠后继续口服溴隐亭治疗，能提高妊娠成功率，降低流产率，且不影响围产儿预后。

3.2.2 超适应证用药:超适应证用药涉及11种药品，占超说明书用药品种的68.75%。

二甲双胍具有缓解高胰岛素血症的疗效，在美国FDA妊娠用药分类中属于B类。中华医学会2011年多囊卵巢综合征(PCOS)诊疗指南及美国内分泌学会2013年PCOS的诊疗指南均推荐二甲双胍用于治疗多囊卵巢综合征合并高胰岛素血症、胰岛素抵抗的患者[6,7]。

近年来，大量研究显示高同型半胱氨酸(Hcy)血症引起血液高凝状态，是导致胎盘微血栓形成引起反复流产的重要原因。维生素B6、维生素B12和叶酸为Hcy不同代谢途径的重要辅酶，联合使用可有效降低血清Hcy，维持在正常水平[8]。

补佳乐、芬吗通中的雌二醇与人体自身的雌激素结构相同，使子宫内膜上皮和间质细胞呈增生状态，增加子宫内膜厚度。治疗因雌激素水平低下、子宫内膜发育迟缓影响胚胎着床导致的习惯性流产。

来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，主要用于绝经期乳腺癌的治疗。近年来随着对其作用机制的深入认识，大量临床研究报道可诱导排卵。来曲唑通过外周和中枢两方面发挥促排卵作用，无抗雌激素作用，促排卵效果好，且对宫颈黏液、子宫内膜和性激素水平影响小。可用于对氯米酚抵抗和多囊卵巢综合征患者的促排卵治疗，对胎儿无明显致畸作用[9]。

李春洋等[10]报道地塞米松直接作用于脑垂体，抑制雌激素的副反馈作用，影响卵泡的发育，间接提高血清中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的含量，从而使卵泡液中IGF-1的水平也升高，降低高胰岛素血症，提高胰岛素或胰岛素受体后敏感性。地塞米松联合二甲双胍用于治疗胰岛素抵抗，可明显促进卵泡的发育和成熟,增加成熟卵泡的数量。同时通过免疫抑制作用为受精卵提供良好的子宫内膜环境，有利于胚胎着床。

自身免疫型流产患者的体内检出自身抗体阳性率为18.4%[2]。辅酶Q10能增强机体免疫细胞杀死细菌的活力，增加白细胞数量、胸腺活力、免疫球蛋白含量和抗体的量[11]。作为免疫增强剂，协同治疗习惯性流产。

3.2.3 超给药途径用药:超给药途径主要为芬吗通、伐地那非经阴道给药，分别占超说明书用药的2.14%、0.07%。促排卵药物具有抗雌激素作用，抑制子宫内膜发育，导致内膜偏薄，影响胚胎着床。张秦溪等[12]研究表明经阴道补充雌激素可一定程度上提高血雌激素浓度， 改变子宫内膜容受性，增加子宫内膜厚度，有助于胚胎着床，提高妊娠成功率。

我院习惯性流产门诊将芬吗通中的雌二醇经阴道给药，既避免了肝脏的首过效应，又可减少全身用药的不良反应。盐酸伐地那非是5磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二脂酶的活性，提高组织中的环磷酸鸟苷，使子宫小动脉平滑肌松弛，增加组织局部血流。经阴道给药有助于改善子宫内膜发育不良患者的子宫内膜厚度，提高妊娠率。

3.3 超说明书用药管理 药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。《处方管理办法》中明确规定医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。

对病因及药理作用机制更深入研究后，有些临床用药超出了说明书的规定。妊娠女性、婴幼儿等特殊人群未被批准进行药品临床试验研究，也在一定程度上造成了超说明书用药的普遍现象。超说明书用药通常有大量文献报道及循证医学证据，在某种意义上促进了临床药物治疗学的发展，是医学发展的表现。但目前我国尚未针对超说明书用药出台相关的法律法规，临床超说明书用药不受任何法律保护，患者用药存在一定的安全隐患。

为规避风险，临床治疗前应向医院药事管理与药物治疗学委员会备案，治疗时与患者充分沟通说明情况，在自愿的前提下用药，并加强用药监测。如低分子肝素说明书中指出妊娠期应慎用。临床经过长期大量研究论证，该药不通过胎盘屏障，小剂量治疗习惯性流产时对胎儿的影响较少，目前尚无致胎儿畸形报道。姚吉等[13]研究报道低分子肝素对孕早期滋养细胞的侵袭、增殖以及HCG分泌具有重要作用,对胚胎具有一定保护性。但使用低分子肝素2～3周后应常规监测肝功能、血常规、凝血功能。当发生药物过敏、凝血功能异常及肝素诱导的血小板减少症时需及时停药。对于肝素引起的骨质疏松需补充钙剂和维生素。

超说明书用药在临床治疗上难以避免，不能全盘否定。临床药师应通过自身努力，加强监管，杜绝不合理现象，规范超说明书用药的合理使用，保障患者用药安全有效。同时建议相关行政部门针对国内超说明书用药的普遍现象，尽快研究制订出台超说明书用药指导原则或指南等法律指导性文件，规范医师的用药行为，保障医、药、患三方的权益。

1 广东省药学会.关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知.今日药学,2010,20:1-3.

2 张建平,林其德,李大金,等.复发性流产的诊断与治疗.现代妇产科进展,2006,15:481-492.

3 肖云山,林其德.自身免疫型习惯性流产的病因、病机、诊断和治疗.实用妇产科杂志,2005,21:72-74.

4 康世眉，陆杉，刘路．高泌乳素血症与不孕症关系的探讨．广西医科大学学报,2002，19:49-51.

5 杨彩虹,林方,林雪梅.溴隐亭治疗复发性流产的疗效及安全性．国际医药卫生导报,2011，17:1941-1943.

6 崔琳琳,陈子江.多囊卵巢综合征诊断标准和诊疗指南介绍.国际生殖健康/计划生育杂志,2011,30:405-408.

7 杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读.中华内分泌代谢杂志,2014,30:89-92.

8 杜艳,王金兰.B族维生素干预后血清同型半胱氨酸水平对早期反复流产患者保胎效果的影响.滨州医学院学报,2014,37:350-351.

9 常秀峰,张建平,张敏.来曲唑促排卵研究进展.国际生殖健康/计划生育杂志,2009,28:20-23.

10 李春洋,吕杰强,薛亚梅,等.卵泡期地塞米松应用对克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征促排卵作用研究.生殖与避孕,2009,29:547-550.

11 徐彩菊,孟佳,傅剑云,等.辅酶Q10在免疫调节中的作用.中国卫生检验杂志,2007,17:222-224.

12 张秦溪,杜伯涛,苗瑞超,等.经阴道补充雌激素对促排卵期薄型子宫内膜的影响.生殖与避孕,2014,34:287-296.

13 姚吉,刘淑岩,陈乐林.低分子肝素及HB-EGF对孕早期滋养细胞功能的影响.安徽医药,2014,18:2186-2188.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.04.036

200040 上海市同济大学附属第一妇婴保健院药剂科

黄小萍，200040 上海市同济大学附属第一妇婴保健院药剂科；

E-mail：hhxpqq@126.com

R 969.3

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1002-7386(2017)04-0609-03

2016-09-15)