化疗期间心电图异常对蒽环类药物引起乳腺浸润性导管癌患者慢性心脏毒性的预测价值

祁川川，陈建中，柴丽君

·临床诊疗提示·

化疗期间心电图异常对蒽环类药物引起乳腺浸润性导管癌患者慢性心脏毒性的预测价值

祁川川，陈建中*，柴丽君

目的 研究化疗期间心电图异常对蒽环类药物引起乳腺浸润性导管癌患者慢性心脏毒性的预测价值。方法 收集郑州大学第二附属医院乳腺外科2013年5月—2015年5月收治的经病理检查确诊为乳腺浸润性导管癌患者123例。根据随访期间是否发生心脏毒性分为心脏毒性组21例和无心脏毒性组102例。观察两组心电图检查结果，分析乳腺浸润性导管癌化疗后发生慢性心脏毒性的影响因素。结果 两组年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05)；心脏毒性组心电图异常、ST-T段改变、T波异常发生率高于非心脏毒性组(P<0.05)；心脏毒性组心电图异常次数多于非心脏毒性组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，年龄、心电图异常次数、ST-T段改变、T波异常是乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性的影响因素(P<0.05)。结论 女性乳腺浸润性导管癌的年龄、化疗期间心电图异常与慢性心脏毒性发生有一定相关性，对早期预防和治疗化疗引起的慢性心脏毒性有重要的临床指导意义。

心电描记术；蒽环类；乳腺肿瘤；慢性心脏毒性

祁川川，陈建中，柴丽君.化疗期间心电图异常对蒽环类药物引起乳腺浸润性导管癌患者慢性心脏毒性的预测价值[J].中国全科医学，2017，20(9)：1122-1126.[www.chinagp.net]

QI C C,CHEN J Z,CHAI L J.Value of electrocardiogram abnormalities in predicting chronic cardiotoxicity induced by anthracycline chemotherapy in invasive breast ductal carcinoma patients[J].Chinese General Practice，2017，20(9)：1122-1126.

蒽环类药物在乳腺癌辅助治疗中属于标准化治疗[1]。但蒽环类药物的慢性心脏毒性是限制蒽环类药物应用的主要因素[2]。研究发现慢性心脏毒性在蒽环类药物化疗后长期存在，主要表现为左心室功能受损和心肌病，甚至发生心力衰竭，影响乳腺癌患者心血管疾病发生率和病死率[3-4]。目前，心内膜心肌活检是检测心脏毒性特异度及灵敏度均较高的检查，但属创伤性操作，且费用较高，不适合临床上广泛应用[5]。相关研究报道，心电图检查作为一种可靠及非入侵性检查方法在检测心脏毒性方面具有可行性[6]。本研究回顾性分析了123例接受化疗的乳腺浸润性导管癌患者化疗期间心电图异常与慢性心脏毒性的关系，探讨心电图异常对慢性心脏毒性的早期预测作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2013年5月—2015年5月于郑州大学第二附属医院乳腺外科就诊的乳腺浸润性导管癌患者123例，均经病理检查确诊为乳腺浸润性导管癌。患者均为女性，年龄29～74岁，中位年龄46岁。纳入标准：(1)首次发病，既往未进行过化疗；(2)化疗前心电图检查结果无异常，心脏彩超检查示心功能正常,且左心室射血分数(LVEF)60%；(3)既往无心脏疾病史，未服用过影响心肌传导、收缩功能的药物；(4)化疗及随访期间均未行靶向治疗和局部放射治疗。

1.2 研究方法 根据美国纽约心脏协会(NYHA)关于抗肿瘤药物心脏毒性的定义：LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴有充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值<55%，未伴有CHF的症状或体征[1]。随访(临床病历、门诊复查或电话随访)时间为1年，每半年评估1次心脏功能。随访期间符合心脏毒性诊断标准(慢性心脏毒性定义：化疗1年内发生心脏毒性事件)的为心脏毒性组(21例)，其余为无心脏毒性组(102例)。回顾性分析两组患者的年龄、癌变位置、分子分型、临床分期、淋巴结转移情况、化疗方案、体质指数(BMI)、内分泌治疗情况，并比较两组化疗后的心电图差异。

1.3 治疗方法 化疗方案：“AC-T”或“CAF-T”(A:注射用盐酸吡柔比星，C:环磷酰胺注射液，T:多西他赛注射液，F:5-氟尿嘧啶注射液)总疗程为6个周期，21 d为1个周期(第1天用药，后20 d为恢复期)：注射用盐酸吡柔比星(生产厂家：深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，规格：10 mg)50 mg/m2，静脉滴注，第1天用药；环磷酰胺注射液(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857，规格：0.2 g)500 mg/m2，静脉滴注，第1天用药；5-氟尿嘧啶注射液(生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：0.25 g)500 mg/m2，静脉滴注，第1天用药；多西他赛注射液(生产厂家：Aventis Pharma S.A，国药准字J20090104，规格：20 mg)75 mg/m2，静脉滴注。6个周期后雌激素受体(ER)阳性(免疫组化检查显示超过1%的肿瘤细胞核染色阳性)

本文创新点：

临床工作中，经常遇到化疗患者心电图检查提示ST-T段改变，T波异常等，但患者没有不适症状，临床医师很少注意远期影响。本文采用回顾性分析，对化疗期间心电图异常与乳腺浸润性导管癌慢性心脏毒性的相关性进行研究发现，能较早地通过心电图检查来预测患者慢性心脏毒性发生，从而较早给予临床医师警示，需要更多的关注高危患者，以防发生慢性心脏毒性。

患者给予内分泌治疗。

1.4 检查方法及观察指标

1.4.1 心电图检查 患者均在静息状态下采用常规标准12导联心电图进行检查，所用心电图仪器为ECG-1550P，所有患者在每次化疗前1 d及治疗的第4天行心电图检查。观察指标：ST-T段改变、T波异常、窦性心动过速、P波增宽、传导阻滞、电轴偏转情况以及其他改变情况。由专业的心电图医生进行检测和判读。

1.4.2 心脏彩超检查 患者在安静状态下由专业超声科医生行心脏彩超检查。采用HI VISION Preirus超声诊断仪(探头频率2～4 MHz相控阵探头)。心脏彩超检查指标主要为LEVF。治疗前以及治疗后随访期间每半年行1次心脏彩超检查。

2 结果

2.1 一般资料 123例患者单因素分析结果显示，两组患者年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者癌变位置、分子分型、临床分期、淋巴结转移情况、化疗方案、BMI、内分泌治疗情况比较，差异均无统计学意义(P0.05，见表1)。

2.2 心电图变化 心脏毒性组心电图异常、ST-T段改变、T波异常发生率高于无心脏毒性组，差异有统计学意义(P<0.05)。心脏毒性组心电图异常次数多于无心脏毒性组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者窦性心动过速、P波增宽、传导阻滞、电轴偏转发生率以及其他改变发生率比较，差异无统计学意义(P0.05，见表2)。

2.3 乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性影响因素的多因素Logistic回归分析 将慢性心脏毒性作为因变量，年龄、心电图异常次数、ST-T段改变、T波异常作为自变量(赋值见表3)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、心电图异常次数、ST-T段改变、T波异常是乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性的影响因素(P<0.05，见表4)。

表1 两组患者一般资料比较〔n(%)〕

Table 1 Baseline characteristics of the cardioxicity group compared with those of non-cardioxicity group

项目心脏毒性组(n=21)无心脏毒性组(n=102)χ2值P值年龄(岁)10.19<0.01 <506(28.6)70(68.6) ≥5015(71.4)32(31.4)癌变位置1.540.24 左侧13(61.9)48(47.1) 右侧8(38.1)54(52.9)分子分型3.380.33 luminala型010(9.8) luminalb型12(57.1)45(44.1) HER-2(+)型8(38.1)36(35.3) Basal-like型1(4.8)11(10.8)临床分期0.570.75 一期6(28.6)27(26.5) 二期12(57.1)53(52.0) 三期3(14.3)22(21.5)淋巴结转移0.120.80 无15(71.4)69(67.6) 有6(28.6)33(32.4)化疗方案0.080.82 AC-T11(52.4)50(49.0) CAF-T10(47.6)52(51.0)BMI(kg/m2)2.360.50 <18.51(4.8)2(2.0) 18.5～23.97(33.3)51(50.0) 24.0～27.911(52.4)43(42.2) ≥28.02(9.5)6(5.8)内分泌治疗<0.010.98 是12(57.1)55(53.9) 否9(42.9)47(46.1)

注：BMI=体质指数，HER-2=人表皮生长因子受体2

表2 两组患者化疗期间心电图变化

Table 2 ECG changes in cardioxicity and non-cardioxicity groups during anthracycline chemotherapy

项目心脏毒性组(n=21)无心脏毒性组(n=102)χ2(t)值P值心电图异常〔n(%)〕17(81.0)56(54.9)4.89<0.05心电图异常次数(x±s,次)2.9±1.20.9±0.911.04a<0.05ST-T段改变〔n(%)〕13(61.9)17(16.7)17.11<0.05T波异常〔n(%)〕7(33.3)6(5.9)14.86<0.05窦性心动过速〔n(%)〕1(4.8)6(5.9)0.180.67P波增宽〔n(%)〕7(33.3)7(6.9)1.280.26传导阻滞〔n(%)〕6(28.6)5(4.9)7.770.08电轴偏转〔n(%)〕2(9.5)6(5.9)0.380.54其他改变〔n(%)〕6(28.6)19(18.6)0.840.36

注：a为t值

表3 乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性影响因素的多因素Logistic回归分析变量赋值表

Table 3 Assignment for correlation factors of chronic cardioxicity in invasive breast ductal carcinoma after anthracycline chemotherapy analyzed with a multivariate Logistic regression model

变量赋值慢性心脏毒性未发生=0,发生=1年龄(岁)<50=0,≥50=1心电图异常次数未出现=0,出现1次=1,出现2次=2,出现3次=3,出现4次=4,出现5次=5,出现6次=6ST-T段改变未发生=0,发生=1T波异常未发生=0,发生=1

表4 乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the correlation factors for chronic cardioxicity in invasive breast ductal carcinoma after anthracycline chemotherapy

变量bSEWaldχ2值P值OR值95%CI年龄0.160.558.650.0041.18(1.06,1.32)心电图异常次数0.990.387.020.0013.44(1.69,7.01)ST-T段改变1.500.7912.010.0404.31(1.93,20.01)T波异常1.460.7711.150.0381.48(1.09,15.37)

3 讨论

乳腺浸润性导管癌化疗后发生慢性心脏毒性是临床较为重视的问题，也是患者生活质量下降和因心脏事件死亡的主要原因之一。因为慢性心脏毒性是化疗1年内发生的，时间较长，医师和患者均容易忽略。且蒽环类药物损害心肌组织的确切途径目前还未明确，治疗手段有限，效果不是很理想[7]。因此早期发现与慢性心脏毒性有关的因素，对改善患者生活质量具有重要意义。

本研究结果显示，乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性发生率为17.1%，符合以往联合应用蒽环类药物化疗后慢性心脏毒性发生率在0.4%～23.0%的研究结果[8]。也有研究结果得出的慢性心脏毒性发生率[3]高于本研究。这可能与本研究剔除高血压患者以及患者因个人原因均未采取靶向治疗和局部放射治疗有关。

本研究结果显示，年龄是乳腺浸润性导管癌化疗后慢性心脏毒性的影响因素，年龄50岁以上乳腺浸润性导管癌患者化疗后发生慢性心脏毒性的风险是50岁以下的1.18倍。现阶段研究认为心脏毒性的产生与自由基有关，其可对细胞产生强烈的损伤作用，同时造成代谢障碍[9]。年龄较大者自身代谢较慢，相应的心脏修复能力下降，随着化疗药物的多次应用，心脏损害更容易积累，因此在肿瘤治疗中容易发生心脏不良反应事件[10-12]。

研究发现化疗期间绝大部分心电图异常为一过性，无症状改变，无需处理自行恢复[13]。但本研究发现心电图异常次数增加与慢性心脏毒性发生有关联，可能说明有些心脏异常改变是不可逆的，是会持续积累的[14]。这也提示多次心电图异常是发生慢性心脏毒性较早的警示。本研究心电图异常类型中，出现较多的是ST-T段改变和T波异常。临床上将缺乏特异性的ST-T段改变或独立T波异常称为非特异性ST-T段改变[15-16]。心电图ST-T段相当于心室肌动作电位复极期的位相。目前T波形成机制还未完全明确，主要有心室跨壁复极离散与心室整体复极离散两种观点[17]。临床上很多因素能引起患者出现非特异性ST-T段改变，如电解质紊乱、药物影响、心脏疾病及心脏外疾病等，一般认为非特异性ST-T段改变对临床意义较小，但并非不重要。肿瘤患者作为特殊的群体，化疗中这种心电图异常提示细微的心肌损伤[18-20]。提示非特异性ST-T段改变可能与化疗药物引起的心肌细胞代谢改变有关联。乳腺浸润性导管癌应用的化疗药物，尤其是蒽环类药物，容易引起血管内皮的损伤，同时引起心肌细胞线粒体、微粒体脂质过氧化，从而引起细胞能量合成障碍，最终导致心肌细胞损伤或死亡[21]。所以化疗期间早期发现慢性心脏毒性的高危患者，给予早期干预治疗，对乳腺浸润性导管癌患者长期生存以及提高生活质量有重要意义。

综上所述，年龄、心电图异常次数以及非特异性ST-T段改变是女性乳腺浸润性导管癌化疗应用含有蒽环类药物发生慢性心脏毒的危险因素。临床上注意观察这些因素，可能较早发现慢性心脏毒性的高危患者，从而可以较早给予应对措施，提高患者长期的生活质量。

作者贡献：祁川川进行试验设计与实施、撰写论文并对文章负责；柴丽君进行试验实施和评估；陈建中进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

本文不足：

心电图异常结果的产生有很多影响因素，目前还没研究清楚。本研究只收集了一家医院的临床信息，可能存在选择偏倚，需要多中心研究进一步证实。

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(本文编辑：崔莎)

Value of Electrocardiogram Abnormalities in Predicting Chronic Cardiotoxicity Induced by Anthracycline Chemotherapy in Invasive Breast Ductal Carcinoma Patients

QIChuan-chuan,CHENJian-zhong*,CHAILi-jun

DepartmentofBreastSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China

*Correspondingauthor:CHENJian-zhong,Chiefphysician;E-mail:526978090@qq.com

Objective To investigate the value of electrocardiogram(ECG) abnormalities in predicting chronic cardiotoxicity induced by anthracycline chemotherapy in invasive breast ductal carcinoma patients.Methods This study enrolled 123 consecutive patients，who were admitted to Department of Breast Surgery of the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from May 2013 to May 2015 and diagnosed with invasive breast ductal carcinoma confirmed pathologically.According to cardiotoxicity during follow-up,they were divided into cardioxicity group(n=21) and non-cardioxicity group(n=102).The ECG consequence between the two groups were observed,the influnce factor of chronic cardiotoxicity occured after chemotherapy of invasive breast ductal carcinoma patients.Results Significant difference in age was found between the two groups(P<0.05).Compared with the non-cardioxicity group,the cardioxicity group had a higher percentage of ECG,ST-T segment and T-wave abnormalities during chemotherapy(P<0.05).ECG abnormalities occurred more frequently in the cardioxicity group than in the non-cardioxicity group(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis found that age,frequency of ECG abnormalities,ST-T segment and T-wave abnormalities were correlation factors for chronic cardioxicity in invasive breast ductal carcinoma after chemotherapy(P<0.05).Conclusion Age and ECG abnormalities occurred during anthracycline chemotherapy,have a clear relationship with the chronic cardioxicity in women with invasive breast ductal carcinoma.This has tremendous clinical significance in the early prevention and treatment of chronic cardioxicity due to chemotherapy.

Electrocardiography;Anthracyclines;Breast neoplasms;Chronic cardioxicity

R 540.4

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.09.019

2016-09-11；

2017-02-10)

450000河南省郑州市，郑州大学第二附属医院乳腺外科

*通信作者：陈建中，主任医师；E-mail:526978090@qq.com