右美托咪定对小儿心脏手术血流动力学及应激反应影响的Meta分析

魏雅念，王 龙，熊 琼，周 芹，周 俊

(武汉大学人民医院麻醉科，武汉 430060；*通讯作者，E-mail:wanglongwhu@163.com)

右美托咪定对小儿心脏手术血流动力学及应激反应影响的Meta分析

魏雅念，王 龙*，熊 琼，周 芹，周 俊

(武汉大学人民医院麻醉科，武汉 430060；*通讯作者，E-mail:wanglongwhu@163.com)

目的 评价右美托咪定对小儿心脏手术血流动力学及应激反应的影响。 方法 计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases、VIP、CNKI、CBM和万方数据库，查找所有有关右美托咪定对小儿心脏手术血流动力学及应激反应影响的随机对照试验(RCT)，检索时限均为建库至2016年10月，同时手检纳入文献的参考文献。按照纳入排除标准由两人独立进行RCT的筛选和资料提取，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。比较右美托咪定组和生理盐水组小儿术中心率(heart rate，HR)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、血浆皮质醇(plasma cortisol，Cort)浓度、血糖(glucose，Glu)、肾上腺素(adrenaline，E)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)的差异，结果以加权均数(WMD)，标准化均数差(SMD)，95%的置信区间(CI)表示。 结果 共纳入8个研究，323个小儿患者。Meta分析显示：右美托咪定组的心率和平均动脉压在给药10 min后、切皮后、开胸后均低于生理盐水组，差异有统计学意义[给药10 min后，心率WMD=-23.06，95%CI(-35.32，-10.79)，P=0.000 2；平均动脉压WMD=-13.76，95%CI(-18.34,-9.19)，P<0.000 01；切皮后，心率WMD=-32.84，95%CI(-39.43,-26.26)，P<0.000 01；平均动脉压WMD=-16.13，95%CI(-20.65，-11.60)，P<0.000 01；开胸后，心率WMD=-14.88，95%CI(-20.02,-9.73)，P=0.000 9；平均动脉压WMD=-14.51,95%CI(-19.17，-9.84)，P<0.000 01]。药物干预后，患儿的血浆皮质醇、血糖、肾上腺素、去甲肾上腺素浓度降低，差异有统计学意义[血浆皮质醇WMD=-269.01，95%CI(-457.71，-80.31)，P<0.000 01；血糖WMD=-1.81，95%CI(-2.43，-1.19)，P<0.000 01；肾上腺素WMD=-26.23，95%CI(-56.39，-3.92)，P<0.000 01；去甲肾上腺素WMD=-49.44，95%CI(-56.18，-42.70)，P<0.000 01]。 结论 右美托咪定可降低小儿心脏手术中的心率、平均动脉压和应激反应。

右美托咪定； 小儿； 心脏手术； Meta分析

右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，是新一代的选择性α2肾上腺素能受体，能选择性的作用于中枢神经系统，无α1受体引起的心血管副作用[1]，并且具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制应激反应的作用，对呼吸的抑制作用轻微[2]。在血流动力学方面，右美托咪定能降低手术室及重症监护室患者血流动力学紊乱的发生率[3,4]，引起平均动脉压和心率剂量依赖性下降，降低交感神经系统的活动[5]。有研究表明，右美托咪定对小儿血流动力学的影响与成人相似，多数小儿出现了心动过缓和低血压，虽然差异有统计学意义，但是不一定有临床意义[6]。比如，小儿进行快速静脉推注，高剂量泵注，并且反复静注时小儿出现右美托咪定相关的血压升高，都可以通过合理地选择给药方式来预防[7,8]。在应激反应方面，心脏手术后，手术创伤随之而来的就是应激反应，应激反应使恢复延迟，增加发病率和死亡率[9,10]。大量研究表明，右美托咪定能减少成人心脏手术的并发症[11-13]，还可作用于咪唑啉受体，产生类似于依托咪酯抑制皮质醇合成的作用[14]。右美托咪定在成人心脏手术中效果肯定，但是对于小儿，由于一般的研究都是小样本，所以右美托咪定对小儿心脏手术影响的研究价值是有限的。故本研究采用Meta分析，旨在提供最新的和令人信服的证据来评价右美托咪定在小儿心脏手术中对血流动力学和应激反应的影响，以确定右美托咪定在小儿心脏病手术中的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

由两名评价员检索中/英文公开发表的随机对照试验(RCT)。计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases、VIP、CNKI、CBM和万方数据库。检索时限均为建库至2016年10月，同时手检纳入文献的参考文献。若资料数据不全，可与作者取得联系。

以CNKI为例，中文检索策略为：

#1 右美托咪定 OR DEX

#2 心脏手术 OR 心脏

#3 小儿 OR 新生儿

#4 #1 AND #2 AND #3

以PubMed为例，英文检索策略为：

#1 Dexmedetomidine OR DEX

#2 Cardiac surgery OR Cardiac

#3 Children OR Neonate

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 纳入所有右美托咪定对小儿心脏手术血流动力学及应激反应影响的随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.2.2 研究对象 进行心脏手术的小儿。

1.2.3 干预措施 实验组用右美托咪定，对照组用生理盐水。

1.2.4 测量指标 药物干预前、给药10min后、切皮后、开胸后的心率(HR)和平均动脉压(MAP)；药物干预前和开胸后肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)、血浆皮质醇(Cort)及血糖(Glu)的浓度。

1.2.5 排除标准 统计数据不完整或数据不符合条件的RCT；综述、病例报告、评论、社论等；各种原因无法获得全文的文献。

1.3 文献质量分析

由两名评价员独立评估纳入的RCT，不一致的地方通过第三位评价员介入讨论达成一致，并根据改良的Jadad表[15]进行评价。

1.4 资料提取

阅读全文后进行资料提取，内容包括样本的入选标准，测量指标，研究对象的基本资料。在文献中含有多组研究的随机对照试验(RCT)时，选取与本文相关的实验组与对照组。并且遇到不同单位的同种测量指标时，应将不同的单位转化一致，例如血糖浓度18 mmol/L=1 mg/dl。

1.5 统计分析

Meta分析采用Revman 5.2软件。首先运用异质性检验：①P≥0.1，I2≤50%时为研究间具有同质性的可能性大，采用固定效应模型进行分析；②P≤0.1，I2≥50%时为多个研究间存在异质性，应分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，尽量消除异质性，未找到异质性，则采用随机效应模型进行分析。对连续性资料，如使用相同测量工具，则选择加权均数差(WMD)进行分析；若不同，则采用标准化均数差(SMD)进行分析。所有分析均可用95%置信区间(CI)表示。

2 结果

2.1 纳入RCT的一般情况及基线特征

初检出相关文献1 792篇，其中英文214篇，中文1 578篇。阅读文题和摘要后得到44篇，然后阅读全文，分析文章质量，得到11篇，通过分析指标又排除3篇，最终纳入8篇合格文献[16-23]，共323个小儿患者。通过浏览标题和摘要，筛选出与本文关键词相关的文章，得到44篇；通过通读全文，筛选出符合本文立意和指标的文章，排除33篇；分析指标时，时间点的选取以及研究人数过少等方面，又排除3篇，文献筛选流程图见图1。纳入研究的一般情况及基线特征详见表1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Document screening process and results

表1 纳入研究的一般情况

Table 1 Information of included researches

纳入研究发表年份研究地点人数(D/C)测量指标改良Jadad评分[15]陈亮等[16]2013河南郑州20/20①②③④⑤⑥4凌云志等[17]2012安徽15/15①②③④2张灿华[18]2014云南曲靖20/20①②③④⑤⑥3邓红升[19]2015湖北荆门26/26①②③④⑤⑥2李晓松等[20]2012石家庄15/15①②③④⑤⑥2焦丰等[21]2014江西赣州20/20①②③④⑤⑥2Gu等[22]2015上海33/33①②5Chen等[23]2014福建福州15/10④4

血流动力学指标：①心率(HR)；②平均动脉压(MAP)；应激反应指标：③血浆皮质醇(Cort)；④血糖(Glu)；⑤肾上腺素(E)；⑥去甲肾上腺素(NE)

2.2 Meta分析结果

2.2.1 药物干预前右美托咪定组和对照组各指标的差异 8个研究[16-23]比较了药物干预前右美托咪定组和对照组血流动力学和应激反应指标的差异，其中只有心率(HR)和血浆皮质醇(Cort)研究结果不一致(见图2)。因指标MAP、HR、Cort、Glu、E、NE均P≥0.1，I2≤50%，故研究间具有同质性的可能性大，采用固定效应模型进行分析；指标MAP、HR、Cort、Glu、E、NE测量工具不同，采用标准化均数差(SMD)进行分析。通过分析发现，患儿指标MAP、HR、Cort、Glu、E、NE均P>0.05，故药物干预前，右美托咪定组和对照组平均动脉压(MAP)[16,18,20,21,23]、心率(HR)[16,18,20,21,23]、血浆皮质醇(Cort)[16,18,20,22]、血糖(Glu)[16,18,20,21]、肾上腺素(E)[16,21]、去甲肾上腺素(NE)[16,21]差异无统计学意义。

2.2.2 血流动力学相关指标分析 6个研究[16-21]比较了平均动脉压(MAP)在给药后10 min[16,18,20,21]，切皮后[16,18,20]，开胸后[16-21]右美托咪定组和对照组的差异。三个时间点的研究间存在异质性，故选择加权均数(WMD)合并统计量，用随机效应模型合并分析。Meta分析结果表明：药物干预后右美托咪定组患儿的平均动脉压比对照组低。给药10 min后，WMD=-13.76[95%CI(-18.34，-9.19)，P<0.000 01]，切皮后WMD=-16.13[95%CI(-20.65，-11.60)，P<0.000 01]，开胸后WMD=-14.51[95%CI(-19.17，-9.84)，P<0.000 01]，故药物干预后右美托咪定组与对照组的差异有统计学意义。

6个研究[16-21]比较了心率(HR)给药后10 min[16,18,20,21]，切皮后[16,18,20]，开胸后[16-21]右美托咪定组和对照组的差异。三个时间点的研究间存在异质性，故选择加权均数(WMD)合并统计量，用随机效应模型合并分析。Meta分析结果表明：药物干预后右美托咪定组患儿的心率比对照组低。给药10 min后[WMD=-23.06，95%CI(-35.32，-10.79)，P=0.000 2]，切皮后[WMD=-32.84，95%CI(-39.43，-26.26)，P<0.000 01]，开胸后[WMD=-14.88，95%CI(-20.02，-9.73)，P=0.000 9]，右美托咪定组与对照组心率的差异有统计学意义。

2.2.3 应激反应相关指标分析 5个研究[16-20]比较了血浆皮质醇浓度在开胸后右美托咪定和对照组的差异。药物干预后，进行手术操作时，血浆皮质醇的浓度存在异质性，故选用随机效应模型，用WMD合并统计量。Meta分析显示：开胸后右美托咪定组患儿较对照组皮质醇浓度低[WMD=-269.01,95%CI(-457.71，-80.31)，P<0.000 01]，故差异有统计学意义。

3.1.2右美托咪定组和生理盐水组心率(HR)的比较；3.1.3右美托咪定组和生理盐水组血浆皮质醇(Cort)的比较图2 右美托咪定组和生理盐水组药物干预前心率(HR)和血浆皮质醇(Cort)的比较Figure 2 Comparison of HR and Cort between dexmedetomidine group and saline group before the drug intervention

6个研究[16-21]比较了血糖浓度在开胸后右美托咪定组和对照组的差异。药物干预后，进行手术操作时，血糖浓度存在异质性，故选用随机效应模型，用WMD合并统计量。Meta分析显示：开胸后右美托咪定组患儿较对照组血糖浓度低[WMD=-1.81，95%CI(-2.43，-1.19)，P<0.000 01]，差异有统计学意义。

3个研究[18-20]比较了肾上腺素在开胸后右美托咪定组和对照组的差异。药物干预后，进行手术操作时，肾上腺素的浓度存在异质性，故选用随机效应模型，用WMD合并统计量。Meta分析显示：开胸后右美托咪定组患儿的肾上腺素比对照组肾上腺素低[WMD=-26.23，95%CI(-56.39，-3.92)，P<0.000 01]，差异有统计学意义。

3个研究[18-20]比较了去甲肾上腺素在开胸后右美托咪定组和对照组的差异。药物干预后，进行手术操作时，去甲肾上腺素的浓度存在异质性，故选用随机效应模型，用WMD合并统计量。Meta分析显示：开胸后右美托咪定组患儿的肾上腺素比对照组去甲肾上腺素浓度低[WMD=-49.44，95%CI(-56.18，-42.70)，P<0.000 01]，差异有统计学意义。

2.2.4 漏斗图分析 除开药物干预前的时间点，将血流动力学和应激反应各时间点的相关指标做出漏斗图(见图3)。观察漏斗图的对称性，以判断可能的发表偏倚。通过肉眼观察虚线两侧的点，发现比较对称，说明偏倚较小，而各点相对比较集中于顶部，则更加说明偏倚小。

图3 漏斗图Figure 3 Funnel figure

3 讨论

3.1 血流动力学分析

本文主要选取了血流动力学相关的两个指标，平均动脉压(MAP)和心率(HR)进行血流动力学的分析。不难发现，药物干预前两组间差异并没有统计学意义，但是加入右美托咪定后，可以观察到右美托咪定组较对照组平均动脉压和心率均降低，差异有统计学意义。

3.2 应激反应分析

本文选取了血浆皮质醇(Cort)、血糖(Glu)、肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)这四个指标进行应激反应的分析。通过对比药物干预前的血浆各指标浓度，可发现进行手术操作时，右美托咪定组各指标浓度比对照组低，差异有统计学意义。但由于研究数量较小，在收集数据时均只选取了开胸后这一时间点，故Meta分析所得到的结果价值有限，但仍有一定的参考价值，需对大样本的RCT进行进一步的研究。

3.3 本研究的局限性

本研究选取的文献大部分为低质量文献，随机化隐藏没有很好地控制，并且给药方式和剂量并没有统一，可能存在选择性偏倚。部分文献盲法的缺乏，可能造成测量性偏倚。研究数目较少，可能影响结论的全面性和准确性。

综上所述，右美托咪定可降低小儿心脏手术中的平均动脉压和心率，也能降低血浆皮质醇、血糖、肾上腺素和去甲肾上腺素浓度，能较好地维持小儿心脏手术术中的循环稳定，较好地抑制术中的应激反应。但由于研究的局限性，临床上小儿心脏手术应用右美托咪定仍需谨慎。

[1] Virtanen R,Savola JM,Sano V,etal.Characterization of selectivity,specificity and potency of medetomidine as alpha-2 adrenoreceptor agonist[J].Euf J Pharmacol,1988,150(1-2):9-14.

[2] Bhana N,Goa KL,McClellan KJ.Dexmedetomidine[J].Drugs,2000,59(2):263-268.

[3] Shehabi Y,Ruettimann,Adamson H,etal.Dexmedetodine infusion for more than 24 hours in critically ill patients:sedative and cardiovascular effects[J].Intens Care Med,2004,30(12):2188-2196.

[4] Vehn M,Newman J,Grounds M.A phase Ⅱ study to evaluate the efficacy of dexmedetomidine for sedation in the medical intensive care unit[J].Intens Care Med,2003,29(2):201-207.

[5] Pipanmenkaporn T,Punjasawadwong Y,Charuluxananan S,etal.The effect of prophylactic dexmedetomidine on hemodynamic disturbances to double-lumen endotracheal intubation:a prospective,randomized,double-blind,and placebo-controlled trial[J].Anesthesiol Respract,2012,2013(3):236089.

[6] Mason KP,Kerman J.Review article:Dexmedetomidine in children:current konwledge and future applications[J].Anesth Analg,2011,113(5):1129-1142.

[7] Su F,Nicolson SC,Gastongusy MR,etal.Population pharmacokinetics of dexmedetomidine in infants after open heart surgery[J].Anesth Analg,2010,110(5):1383-1392.

[8] Su F,Hammer GB.Dexmedetomidine:Pediatric pharmacology,clinical uses and safty[J].Expert Opin Drug Saf,2011,10(1):55-56.

[9] Kehlet H,DahI JB.Anaesthesia,surgery,and challenges in postoperative Recovery[J].Lancet,2003,362(9399):1921-1928.

[10] Wilmore DW.From Cuthbertson to fast-track surgery:70 years of progress in reducing stress in stress in surgical patients[J].Ann Surg,2002,236(5):643-648.

[11] Wijeysundera DN,Naik JS,Beattie WS.Alpha-2 adrenergic agonists to pervent perioperative cardiovascular complications:a meta-analysis[J].Am J Med,2003,114(9):742-752.

[12] Ji F,Li Z,Young N,etal.Perioperative dexmedetomidine improves mortality in patients undergoing coronary artery bypass surgery[J].J Cardiothorac Vasc Anesth,2014,28(2):267-273.

[13] Ji F,Li Z,Nguyen H,etal.Response to letters regarding article,“perioperative dexmedetomidine improves outcomes of cardiac surgery”[J].Circulation,2013,128(16):e339-e340.

[14] Venn RM,Bryant A,Hall GM,etal.Effects of dexmedetomidine on adrenocortical function,and the cardiovascular,endocrine and inflammatory responses in post-operative patients needing sedation in the intensive care unit[J].Brit J Anaesth,2001,86(5):650-656.

[15] Jadad AR,Moore RA,Carroll D,etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J].Controll Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[16] 陈亮,孟宪慧.右美托咪定对体外循环下小儿心脏手术时应激反应的影响[J].中国现代医生,2013,51(35):60-62.

[17] 凌云志,孙瑗,梁启胜,等.右美托咪定对小儿心脏手术麻醉中血流动力学及应激反应的影响[J].上海医学,2012,35(2):141-142.

[18] 张灿华.右美托咪定对小儿心脏手术麻醉中血流动力学及应激反应的影响[J].中外医疗,2014,35(26):141-142.

[19] 邓红升.右美托咪定对小儿心脏手术麻醉中应激反应和血流动力学的影响[J].现代中西医结合杂志,2015,24(26):2948-2951.

[20] 李晓松,刘海涛,任建军,等.右美托咪定对心肺转流心内直视手术患儿血流动力及应激反应的影响[J].临床麻醉学杂志,2012,28(10):958-960.

[21] 焦丰,陈华敏,黄重峰.右美托咪定对婴幼儿心脏手术围术期血流动力学及应激反应的影响[J].现代医院,2014,14(9):45-47.

[22] Gu H,Zhang M,Cai M,etal.Comparison of adrenal suppression between etomidate and dexmedetomidine in children with congenital heart disease[J].Med Sci Monitor,2015,(21):1569-1576.

[23] Chen Q,Wu W,Zhang GC,etal.Dexmedetomidine attenuates hypoxemia during palliative reconstruction of the right ventricular outflow tract in pediatric patients[J].Medicine,2014,93(13):e69.

Effects of dexmedetomidine on hemodynamics and stress reaction in pediatric patients undergoing cardiac surgery:a Meta analysis

WEI Yanian，WANG Long*，XIONG Qiong，ZHOU Qin，ZHOU Jun

(DepartmentofAnesthesiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China;*Correspondingauthor,E-mail:wanglongwhu@163.com)

ObjectiveTo evaluate the effects of dexmedetomidine on hemodynamics and stress reaction in pediatric patients undergoing cardiac surgery.MethodsRandomized controlled trials(RCTs)on the effects of dexmedetomidine on hemodynamics and stress response in pediatric cardiac surgery were searched from PubMed,CENTRAL,EMbase,the ISI Web of Knowledge Databases,VIP,CNKI,CBM and Wanfang database,and the retrieval time limit was from the date of establishment to 2016 October.The references of those RCTs were also searched by hand.According to the inclusion and exclusion criteria,the RCTs were screened and extracted by two reviewers independently,and Meta analysis was performed using RevMan 5.2 software.The intraoperative heart rates(HR),mean arterial pressure(MAP),serum cortisol(Cort)concentration,glucose(Glu),epinephrine(E),and norepinephrine(NE)between dexmedetomidine group and physiological saline group were compared.The results were expressed as mean(WMD),normalized mean(SMD),95% confidence interval(CI).ResultsEight studies involving 323 patients were included.In the aspect of hemodynamics,the heart rate and mean arterial pressure in dexmedetomidine group were significantly lower than those in saline group at 10 min after delivery,after the skin incision or after thoracotomy,and the difference was statistically significant.At 10 min after delivery,the WMD was -23.06 for heart rate[95%CI(-35.32，-10.79),P=0.000 2]and -13.76 for mean arterial pressure[95%CI(-18.34,-9.19),P<0.000 01].After the skin incision,the WMD was -32.84 for heart rate[95%CI(-39.43,-26.26),P<0.000 01]and -16.13 for mean arterial pressure[95%CI(-20.65，-11.60),P<0.000 01].After thoracotomy,the WMD was -14.88 for heart rate[95%CI(-20.02,-9.73),P=0.000 9]and -14.51 for mean arterial pressure[95%CI(-19.17，-9.84),P<0.000 01].In the aspect of stress reaaction,the concentration of serum cortisol,blood glucose,epinephrine and norepinephrine decreased after drug intervention,and the difference was statistically significant.The WMD was -269.01 for serum cortisol[95%CI(-457.71,-80.31),P<0.000 01],-1.81 for blood glucose[95%CI(-2.43,-1.19),P<0.000 01],-26.23 for epinephrine[95%CI(-56.39,-3.92),P<0.000 01],and -49.44 for norepinephrine[95%CI(-56.18,-42.70),P<0.000 01].ConclusionDexmedetomidine can reduce heart rate,mean arterial pressure and stress response in pediatric cardiac surgery.

dexmedetomidine； children； cardiac surgery； Meta-analysis

魏雅念，女，1992-03生，硕士

2016-11-08

R614

A

1007-6611(2017)03-0287-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.03.020