血清瘦素/脂联素比值与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍相关性研究

李 远，章 秋*，刘安诺，代 芳，尹倩倩

·论著·

血清瘦素/脂联素比值与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍相关性研究

李 远1，章 秋1*，刘安诺2*，代 芳1，尹倩倩1

目的 探讨瘦素/脂联素比值(L/A)与2型糖尿病(T2DM)患者轻度认知功能障碍(MCI)的关系。方法 选择2016年3—7月安徽医科大学第一附属医院内分泌科住院的单纯T2DM患者30例为T2DM组，T2DM合并大血管病变患者30例为T2DM+V组，T2DM合并肥胖患者30例为T2DM+OB组，体检健康者30例为对照组。记录受试者性别、年龄、受教育年限、身高、体质量、体质指数(BMI)、腰围、臀围、腰臀比(WHR)、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)。检测空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、瘦素(LEP)、脂联素(APN)水平，计算L/A。采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评定受试者认知功能，MoCA评分<26分为MCI。比较4组受试者一般资料及实验室检查指标结果，MoCA评分相关因素分析采用Pearson相关分析和多元线性回归分析。结果 4组受试者体质量、BMI、腰围、臀围、WHR、SBP、DBP、FBG、TG、HDL-C、VLDL-C、HbA1c、BUN、LEP、APN水平、L/A比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。4组MoCA评分及MCI检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中T2DM组、T2DM+V组、T2DM+OB组MoCA评分较对照组降低(P<0.05)；T2DM+V组和T2DM+OB组MCI检出率较对照组升高(P<0.007)。Pearson相关分析结果显示，MoCA评分与受教育年限(r=0.532，P<0.001)及APN水平(r=0.652，P<0.001)呈正相关；与BMI(r=-0.192，P=0.035)、腰围(r=-0.182，P=0.046)、臀围(r=-0.184，P=0.045)、FBG(r=-0.297，P=0.001)、HbA1c(r=-0.297，P=0.001)、LEP水平(r=-0.722，P<0.001)及L/A(r=-0.793，P<0.001)呈负相关。多元线性回归分析结果显示，MoCA评分与受教育年限〔β=0.197，95%CI(0.109，0.284)，P<0.001〕呈正相关，与L/A〔β=-2.532，95%CI(-2.966，-2.099)，P<0.001〕呈负相关。结论 大血管病变及肥胖可能是加重T2DM患者MCI的危险因素；L/A可能是反映T2DM患者MCI的新指标，对早期发现和预防具有重要的参考意义。

糖尿病，2型；瘦素；脂联素；轻度认知障碍

李远，章秋，刘安诺，等.血清瘦素/脂联素比值与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍相关性研究[J].中国全科医学，2017，20(8)：928-933.[www.chinagp.net]

LI Y，ZHANG Q，LIU A N，et al.Association between leptin/adiponectin ratio and type 2 diabetes mellitus with mild cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：928-933.

随着人们生活水平的提高和老龄化社会的到来，糖尿病、认知功能障碍和痴呆等慢性疾病的发病率越来越高。这些疾病的发生影响了患者的生活质量，给社会和家庭带来了严重的生活和经济负担。有研究表明，糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素[1-2]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化与痴呆之间的一种认知损害的过渡状态。瘦素(leptin，LEP)与脂联素(adiponectin，APN)是由脂肪细胞分泌的主要能量调节信号。LEP、APN水平与2型糖尿病(T2DM)密切相关已被证实[3-4]。OBERHAUSER等[5]认为，LEP及APN可能成为反映MCI的生物标志物，但瘦素/脂联素比值(L/A)在T2DM患者中的意义及与MCI的关系以及是否可用于预测或筛查MCI，目前国内外很少有相关文献报道。因此，本研究探讨L/A与T2DM患者MCI的关系，对早期发现MCI并防治老年痴呆提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年3—7月安徽医科大学第一附属医院内分泌科住院的单纯T2DM患者30例为T2DM组，符合2010年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊断标准[6]，无大血管病变且体质指数(body mass index，BMI)在参考范围(18.5～23.9 kg/m2)；T2DM合并大血管病变患者30例为T2DM+V组：有大血管病

本研究背景和创新点：

目前我国2型糖尿病患病率逐年上升，糖尿病可引起全身各系统功能损害，其中中枢神经系统损害可引起轻度认知功能障碍，进而发展为痴呆。这些疾病已严重影响了患者的生活质量，给患者的家庭及社会带来了沉重负担。因此，加强对2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的早期发现和预防，改善其认知功能，显得尤为重要。目前血清瘦素、脂联素水平与2型糖尿病患者认知功能之间的相关性已得到证实，但瘦素/脂联素比值在2型糖尿病患者轻度认知功能障碍中的意义以及能否成为反映轻度认知功能障碍的生物学标志，目前国内外文献报道较少。本文重点研究血清瘦素/脂联素比值与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍之间的相关性，希望对2型糖尿病患者轻度认知功能障碍及痴呆的早期筛查与干预提供一定的临床意义。

变且BMI在参考范围(18.5～23.9 kg/m2)，大血管病变需符合下列情况之一：有心绞痛或心肌梗死病史，经心电图证实或经冠状动脉造影确诊为冠心病，颈动脉血管超声或下肢血管超声证实有动脉硬化斑块或血管狭窄，经颅脑CT或MRI证实有脑梗死(包括腔隙性脑梗死)或脑出血病史；T2DM合并肥胖患者30例为T2DM+OB组：BMI≥28.0 kg/m2但无大血管病变，肥胖符合《中国成人超重与肥胖症预防与控制指南(节录)》[7]的定义。患者均行血管超声、心电图及颅脑影像学检查以明确有无大血管病变。选取同期在本院体检的健康者30例为对照组，其BMI(18.5～23.9 kg/m2)、空腹血糖(FBG)(3.90～6.00 mmol/L)、糖化血红蛋白(HbA1c)(4.00%～6.00%)均在参考范围内。各组均排除急慢性感染、糖尿病急性并发症、其他内分泌系统疾病、近期有创伤及手术、1周内有低血糖反应、不能配合问卷调查及实验室检查、反复严重的脑血管病、长期应用抗精神病类药物、糖皮质激素、镇静催眠类药物等可能影响认知功能及血糖水平的药物。本研究得到安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准，受试者均已签署书面知情同意书。

1.2 一般资料收集 包括性别、年龄、受教育年限、身高、体质量、BMI、腰围、臀围、腰臀比(WHR)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)及舒张压(diastolic blood pressure，DBP)。

1.3 实验室检查 受试者均禁食8 h以上，空腹抽取静脉血2 ml，采用葡萄糖氧化酶法检测FBG水平；采用酶比色法测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)水平，运用Friedewald公式计算低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平；采用离子交换高效液相色谱法检测HbA1c；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测LEP和APN水平，计算L/A。

1.4 认知功能评定 采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对受试者认知功能进行评定，包括视空间与执行功能、命名、注意力、计算、语言、抽象能力、记忆及延迟回忆、定向力。总分为30分，如果受试者受教育年限<12年，则需加1分以校正文化影响。得分越低，提示认知功能越差，≥26分为认知功能正常，<26分为MCI。

2 结果

2.1 4组一般资料比较 4组受试者性别、年龄、受教育年限、身高比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。4组受试者体质量、BMI、腰围、臀围、WHR、SBP、DBP比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中T2DM组SBP、DBP较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；T2DM+V组SBP较对照组升高，WHR较T2DM组升高，DBP较T2DM组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；T2DM+OB组体质量、BMI、腰围、臀围、WHR、SBP较对照组、T2DM组和T2DM+V组升高，DBP较对照组和T2DM+V组升高，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 4组实验室检查指标比较 4组受试者TC、LDL-C、Scr水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。4组受试者FBG、TG、HDL-C、VLDL-C、HbA1c、BUN、LEP、APN水平、L/A比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中T2DM组FBG、TG、VLDL-C、HbA1c、BUN水平较对照组升高，HDL-C、APN水平较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；T2DM+V组FBG、HbA1c、BUN、LEP水平、L/A较对照组升高，APN较对照组降低，TG、VLDL-C、HbA1c、APN水平较T2DM组降低，VLDL-C、LEP水平、L/A较T2DM组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；T2DM+OB组FBG、TG、VLDL-C、HbA1c、BUN、LEP水平、L/A较对照组升高，HDL-C、APN水平较对照组降低，FBG、HbA1c、APN水平较T2DM组降低，VLDL-C、LEP水平、L/A较T2DM组升高，TG、VLDL-C、LEP水平、L/A较T2DM+V组升高，HDL-C水平较T2DM+V组降低，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 4组MoCA评分及MCI检出率比较 4组受试者MoCA评分及MCI检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中T2DM组、T2DM+V组、T2DM+OB组MoCA评分较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；T2DM+V组和T2DM+OB组MCI检出率较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.007，见表3)。

表3 4组MoCA评分及MCI检出率比较

注：MoCA=蒙特利尔认知评估量表，MCI=轻度认知功能障碍；与对照组比较，aP<0.05，bP<0.007；c为χ2值

表1 4组一般资料比较

注：T2DM=2型糖尿病，T2DM+V组为2型糖尿病合并大血管病变组，T2DM+OB组为2型糖尿病合并肥胖组，BMI=体质指数，WHR=腰臀比，SBP=收缩压，DBP=舒张压；与对照组比较，aP<0.05；与T2DM组比较，bP<0.05；与T2DM+V组比较，cP<0.05；d为χ2值

表2 4组实验室检查指标比较

注：FBG=空腹血糖，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，VLDL-C=极低密度脂蛋白胆固醇，HbA1c=糖化血红蛋白，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，LEP=瘦素，APN=脂联素，L/A=瘦素/脂联素比值；与对照组比较，aP<0.05；与T2DM组比较，bP<0.05；与T2DM+V组比较，cP<0.05

2.4 MoCA评分与一般资料及实验室检查指标的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，MoCA评分与受教育年限(r=0.532，P<0.001)及APN水平(r=0.652，P<0.001)呈正相关；与BMI(r=-0.192，P=0.035)、腰围(r=-0.182，P=0.046)、臀围(r=-0.184，P=0.045)、FBG(r=-0.297，P=0.001)、HbA1c(r=-0.297，P=0.001)、LEP水平(r=-0.722，P<0.001)及L/A(r=-0.793，P<0.001)呈负相关；与年龄(r=-0.131，P=0.054)、身高(r<0.001，P=0.999)、体质量(r=-0.133，P=0.146)、WHR(r=-0.137，P=0.136)、SBP(r=-0.154，P=0.093)、DBP(r=-0.038，P=0.676)、TC(r=-0.058，P=0.529)、TG(r=-0.052，P=0.574)、HDL-C(r=0.168，P=0.066)、LDL-C(r=-0.097，P=0.293)、VLDL-C(r=-0.110，P=0.230)、BUN(r=-0.046，P=0.620)、Scr水平(r=0.108，P=0.240)无直线相关性。

2.5 MoCA评分相关因素的多元线性回归分析 以MoCA评分为因变量，以受教育年限、APN、BMI、腰围、臀围、FBG、HbA1c及L/A为自变量进行多元线性回归分析，结果显示，MoCA评分与受教育年限〔β=0.197，95%CI(0.109，0.284)，P<0.001〕呈正相关，与L/A〔β=-2.532，95%CI(-2.966，-2.099)，P<0.001〕呈负相关。

3 讨论

随着T2DM发病人数的逐年增长，由糖尿病引起的MCI愈发受到人们重视。早年就有研究表明，T2DM是诱发MCI和阿尔茨海默病(AD)的危险因素[8]。MoCA是评价MCI的主要方法，国内外有研究报道，MoCA较简明精神状态量表(MMSE)灵敏度高[9-10]。本研究采用MoCA对T2DM患者的认知功能进行评估。

LEP是一种蛋白质激素，其作用在下丘脑起禁止进食过多的作用。LEP通过负反馈调节胰岛素与脂肪组织之间的信息传递，将信号作用于大脑皮质，增加能量代谢，促进能量消耗，减少食欲。有研究表明，LEP在学习、记忆、神经保护、认知功能等多个方面起作用，可影响脑的多个区域[11-12]。研究发现，合并下肢血管病变、冠心病等大血管病变的T2DM患者的血清LEP水平较正常者明显升高[13]。LEP可通过引起血管内皮功能紊乱，从而促进动脉粥样硬化的发生和发展[14]。此外，GORSKA-CIEBIADA等[15]发现，糖尿病MCI患者与高LEP水平之间存在一定的相关性。本研究显示T2DM患者合并大血管病变及合并肥胖时，血清LEP水平明显升高，多元线性回归分析显示血清LEP水平与MoCA评分呈负相关，提示LEP与认知功能相关，这与以上研究结论一致。

APN是一种脂源性蛋白质，由脂肪细胞特异性分泌，具有增强胰岛素敏感性、抗内膜增生、抗炎、抗高血糖及改善脂质代谢等多种作用，同时APN在神经退行性病变的病理生理学方面也起到了重要作用[16]。APN可以显著地降低AD患者体内明显增加的促炎因子水平，同时对于预防AD患者β-淀粉样蛋白的神经元毒性也起到重要作用[17]。TEIXEIRA等[18]认为低APN水平与早期认知功能障碍有一定的相关性。本研究显示T2DM患者APN水平较正常人群低，且在T2DM合并大血管病变及合并肥胖时，血清APN水平明显降低。Pearson相关分析结果显示，MoCA评分与APN水平呈正相关，提示APN在T2DM患者MCI中有重要作用。

LEP和APN均为脂肪组织分泌的激素，二者相互协调，共同维持机体的稳定与能量的代谢。鉴于LEP与APN之间的关联性，国内外有不少学者对其比值进行了研究。有研究发现，L/A与颈动脉内膜中层厚度、冠状动脉病变、脑卒中预后等相关，而L/A与胰岛素抵抗、代谢综合征的表达等密切相关[19-22]。GORSKA-CIEBIADA等[15]提出糖尿病患者合并早期认知功能障碍时机体处于高LEP、低APN水平，提示LEP、APN与糖尿病患者认知功能之间存在一定的相关性。而L/A与认知功能之间有无关联，国内外鲜有文献报道。本研究对L/A与MoCA评分进行相关性研究，结果显示，血清APN水平与MoCA评分呈正相关，而LEP及L/A与MoCA评分呈负相关。同时，与正常人群比较，T2DM患者合并大血管病变及合并肥胖时L/A增加更加显著。

由此可见，血清LEP水平及L/A升高是T2DM患者MCI的危险因素。同时，大血管病变及肥胖可能促进了T2DM患者MCI的发生、发展。有文献报道，冠心病、脑梗死等大血管病变能使糖尿病患者认知功能下降[23]，GOROSPE等[24]提出肥胖是MCI和痴呆的危险因素，本研究结果与之相符。本研究Pearson相关分析结果显示，L/A与MoCA评分相关性较大(r=-0.793)，由此推测L/A较单独使用LEP或APN更为敏感，更能反映患者的认知功能。

本研究亦存在不足之处：(1)未采集患者用药资料；(2)仅部分患者行冠状动脉造影，未能完全明确其余患者有无冠心病血管并发症可能；(3)本文是小样本的横断面研究，收集资料来源及限定可能存在一定偏倚；(4)评估方法单一，仅用MoCA量表进行认知功能评估。

综上所述，糖尿病患者MCI的发生、发展是一个多因素、多环节综合作用的过程。本研究发现大血管病变及肥胖因素可能促进了MCI的发生，同时，受教育年限、腰围、L/A也与认知功能相关。L/A升高对T2DM患者MCI的评估和干预具有一定的参考意义。因此，L/A有望作为一项反映T2DM患者MCI的新指标用于临床，对早期发现和预防具有重要的参考价值。

作者贡献：李远进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；章秋、代芳和尹倩倩进行试验设计、评估、资料收集；章秋、刘安诺进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Association between Leptin/Adiponectin Ratio and Type 2 Diabetes Mellitus with Mild Cognitive Impairment

LIYuan1，ZHANGQiu1*，LIUAn-nuo2*，DAIFang1，YINQian-qian1

1.DepartmentofEndocrinology，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China2.NursingSchoolofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230601，China

*Correspondingauthors：ZHANGQiu，Professor，Doctoralsupervisor；E-mail：aynfmk@163.comLIUAn-nuo，Associateprofessor，Mastersupervisor；E-mail：w971002y@sohu.com

Objective To explore the association between leptin/adiponectin(L/A) ratio and type 2 diabetes mellitus(T2DM) with mild cognitive impairment(MCI).Methods We enrolled 30 T2DM patients in Endocrinology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from March to July in 2016 as T2DM group，30 T2DM patients with macroangiopathy as T2DM+V group and 30 T2DM patients with obesity as T2DM+OB group，another 30 healthy individuals who received physical examination as control group.We compared the obtained clinical data〔gender，age，years of education，height，weight，BMI，waistline，hip circumference，waist-to-hip ratio(WHR)，systolic blood pressure(SBP) and diastolic blood pressure(DBP)〕 and results of laboratory testing〔fasting blood glucose(FBG)，total cholesterol(TC)，triacylglycerol(TG)，high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)，low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，very low-density lipoprotein cholesterol(VLDL-C)，HbA1c，serum creatinine(Scr)，urea nitrogen(BUN)，LEP，APN and L/A ratio〕 among the four groups.We evaluated cognitive function of the four groups with the Montreal Cognitive Assessment(MoCA)(MoCA score <26 points was defined as MCI).Pearson correlation analysis and multivariable linear regression analysis were used to study the factors related to MoCA score.Results The differences in weight，BMI，waistline，hip circumference，WHR，SBP，DBP，FBG，TG，HDL-C，VLDL-C，HbA1c，BUN，LEP，APN，L/A ratio among the four groups were statistically significant(P<0.05).The differences in MoCA score and positive rate of MCI among the four groups were statistically significant(P<0.05);MoCA score in T2DM group，T2DM+V group，T2DM+OB group was lower than that in control group(P<0.05);positive rate of MCI in T2DM+V group，T2DM+OB group was higher than that in control group(P<0.007).Pearson correlation analysis showed that MoCA score was positively correlated with years of education(r=0.532，P<0.001) and APN(r=0.652，P<0.001)while negatively correlated with BMI(r=-0.192，P=0.035)，waistline(r=-0.182，P=0.046)，hip circumference(r=-0.184，P=0.045)，FBG(r=-0.297，P=0.001)，HbA1c(r=-0.297，P=0.001)，LEP(r=-0.722，P<0.001)and L/A ratio(r=-0.793，P<0.001).The results of multivariable linear regression analysis demonstrated that MoCA score was positively correlated with years of education〔β=0.197，95%CI(0.109，0.284)，P<0.001〕，while negatively correlated with L/A ratio〔β=-2.532，95%CI(-2.966，-2.099)，P<0.001〕.Conclusion Macroangiopathy and obesity may be the risk factors aggravating the severity of MCI.L/A ratio may become a new pre-clinical sign of T2DM patients with MCI，which is of important reference significance in the early detection and prevention of MCI.

Diabetes mellitus，type 2；Leptin；Adiponectin；Mild cognitive impairment

安徽省教育厅自然科学基金资助项目(KJ2016A330)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.01.y09

2016-10-25；

2017-01-19)

1.230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院内分泌科

2.230601安徽省合肥市，安徽医科大学护理学院

*通信作者：章秋，教授，博士生导师；E-mail：aynfmk@163.com 刘安诺，副教授，硕士生导师；E-mail：w971002y@sohu.com