急性单纯疱疹病毒性脑炎及脑膜炎患者临床特征及预后分析

李 瑾，董利昭，陈一冰，范国峰，钱 健，徐 鹏，沙杜鹃，王 军，张 均

·临床诊疗提示·

急性单纯疱疹病毒性脑炎及脑膜炎患者临床特征及预后分析

李 瑾，董利昭，陈一冰，范国峰*，钱 健，徐 鹏，沙杜鹃，王 军，张 均

目的 了解成年人急性单纯疱疹病毒(HSV)性脑炎及脑膜炎的临床表现、脑脊液(CSF)及神经影像学检查表现，探讨患者临床不良预后的危险因素。方法 选取2009—2015年于南京大学医学院附属鼓楼医院急诊科治疗的HSV性脑炎或脑膜炎患者80例为研究对象，其中脑炎20例，脑膜炎60例。记录患者性别、年龄、临床表现；经腰椎穿刺留取CSF，检测白细胞计数、淋巴细胞分数、粒细胞分数、红细胞计数、蛋白、葡萄糖水平；记录神经影像学及脑电图(EEG)检查结果；出院时采用Glasgow预后评分评价患者临床预后。结果 7例患者颅脑CT有异常改变，其中2例单侧颞叶或颞额区异常密度影，1例左侧岛叶皮质亚急性梗死，1例左侧颞骨内侧高密度影，3例为非特异性改变。14例患者颅脑MRI有异常改变，其中5例单侧颞叶或颞额叶区异常，1例双侧颞额叶区异常，1例左侧岛叶皮质点状出血和亚急性梗死，1例双侧额叶皮质弥散性高密度影，6例为非特异性改变。9例患者EEG有异常改变，其中3例额叶区或颞叶区波形异常，6例为非特异性改变。10例患者出现不良临床预后，其中2例为植物状态，7例为严重功能缺损，1例为中度功能缺损。HSV性脑炎与脑膜炎患者年龄、头痛、意识状态改变、癫痫、局灶性神经缺损、颈强直、CT异常、MRI异常、EEG异常比例，以及住院时间、不良临床预后发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，合并疾病〔β=2.701，SE=0.804，OR=14.895，95%CI(3.081，72.013)〕、HSV性脑炎〔β=3.766，SE=0.750，OR=43.207，95%CI(9.934，187.917)〕是患者发生不良临床预后的危险因素(P<0.05)。结论 HSV性脑炎和脑膜炎的临床症状、神经影像学检查、EEG及临床预后存在明显差异，合并疾病和HSV性脑炎患者是不良临床预后的危险因素。

脑炎，单纯疱疹；脑膜炎，病毒性；症状和体征；预后；危险因素

李瑾，董利昭，陈一冰，等.急性单纯疱疹病毒性脑炎及脑膜炎患者临床特征及预后分析[J].中国全科医学，2017，20(8)：992-996.[www.chinagp.net]

LI J，DONG L Z，CHEN Y B，et al.Clinical features and prognosis of acute herpes simplex viral encephalitis and meningitis patients[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：992-996.

全球范围内，严重的中枢神经系统(CNS)感染有较高的发病率，其中病毒是最常见的病原体，已知有超过100多种病毒能够引起CNS感染[1]。美国流行病学研究表明，13.8%的病毒性脑炎住院患者病原体为单纯疱疹病毒(HSV)，占脑炎住院死亡患者的21.8%[2]。HSV感染CNS可有多种表现，包括自限性无菌性脑膜炎到可引起永久性残疾和死亡的脑炎，复发性良性淋巴细胞脑膜炎或Mollaret综合征也与HSV感染有关[3]。聚合酶链反应(PCR)检测脑脊液(CSF)中HSV，是目前临床诊断的金标准，具有较高的灵敏度和特异度[4]。临床研究证实，静脉注射阿昔洛韦能有效治疗HSV性脑炎和新生儿HSV感染[5]，但HSV性脑膜炎抗病毒治疗效果仍不确定。本研究回顾性分析成年人急性HSV感染CNS引起脑炎或脑膜炎患者的临床表现、CSF特点、神经影像学及脑电图(EEG)检查结果，并探讨其不良临床预后的影响因素，为指导HSV性CNS感染的诊断和治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 纳入标准 (1)年龄≥18岁；(2)具有CNS感染症状，如发热、头痛、颈强直、意识状态改变、局灶性神经症状或癫痫发作；(3)脑炎诊断标准采用国际共同声明定义：精神状态改变(意识水平改变或下降、昏睡、人格改变)持续>24 h，并至少有下列3项表现：发病前72 h或发病后体温≥38 ℃，全面或部分癫痫发作，新发局灶性神经缺损，CSF白细胞计数≥5个/mm3，EEG异常[6]；(4)脑膜炎诊断标准:患者存在脑膜刺激症状或体征(头痛、颈强直、恶心或呕吐、脑膜刺激征阳性)，并排除脑炎；(5)HSV性脑炎或脑膜炎：满足上述诊断要点，同时CSF HSV PCR检测阳性。脑炎合并脑膜炎表现患者按照脑炎管理。

1.2 研究对象 选取2009—2015年于南京大学医学院附属鼓楼医院急诊科治疗的HSV性脑炎或脑膜炎患者80例为研究对象，其中男30例，女50例；年龄22～81岁，平均年龄40.8岁；脑炎20例，脑膜炎60例。

1.3 方法

1.3.1 一般资料 记录患者性别、年龄、临床表现、合并疾病，临床表现包括发热、头痛、意识状态改变、癫痫、局灶性神经缺损、恶心、畏光、颈强直，合并疾病指冠心病、糖尿病、脑血管病、器官功能不全等慢性疾病。

1.3.2 实验室检查 患者于入院1～2 d内经腰椎穿刺留取CSF，检测白细胞计数、淋巴细胞分数、粒细胞分数、红细胞计数、蛋白、葡萄糖水平。

1.3.3 神经影像学检查 颅脑CT扫描采用GE 64排螺旋CT(管电压为120 kV，管电流为75 mA，矩阵512×512，螺距0.75，层厚5 mm)。颅脑MRI扫描采用Siemens Magnetom Trio Tim 3.0进行，T1WI：脉冲重复间隔时间(TR)2 300 ms，回波时间(TE)14 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，采集矩阵320×256；T2WI：TR 4 200 ms，TE 98 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，采集矩阵384×316；T2及快速液体衰减反转回复序列：TR 8 000 ms，TE 97 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，采集矩阵640×640；弥散加权成像(DWI)：TR 4 100 ms，TE 91 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，扩散敏感因子b值分别取0、1 000 s/mm2。

1.3.4 EEG检查 发病1周内，采用上海诺成公司脑电图仪行EEG检查，于安静状态下进行单、双极描记EEG。

1.3.5 治疗 疑似患者早期经验性给予阿昔洛韦10 mg/kg静脉滴注，3次/d，确诊HSV感染后，持续给予阿昔洛韦10 mg/kg静脉滴注，3次/d，2～3周，直至复查CSF HSV PCR结果阴性。治疗期间监测生命体征、意识、瞳孔改变，给予营养支持、维持水电解质平衡、控制癫痫发作等对症治疗。

1.3.6 预后评价 出院时采用Glasgow预后评分评价患者临床预后，死亡计1分；植物状态计2分；严重功能缺损，不能独立生活，有指令动作计3分；中度功能缺损，能独立生活，但不能工作或学习计4分；轻度功能缺损或完全康复，能够工作或学习计5分[7]。不良临床预后指Glasgow预后评分为1～4分。

2 结果

2.1 神经影像学检查 多数患者接受神经影像学检查，其中接受颅脑CT检查70例(87.5%)，颅脑MRI检查69例(86.3%)。7例颅脑CT有异常改变，其中6例为HSV性脑炎患者(2例单侧颞叶或颞额区异常密度影，1例左侧岛叶皮质亚急性梗死，3例为非特异性改变)，1例为HSV性脑膜炎患者(左侧颞骨内侧高密度影)。14例颅脑MRI有异常改变，其中13例为HSV性脑炎患者(5例单侧颞叶或颞额叶区异常，1例双侧颞额叶区异常，1例左侧岛叶皮质点状出血和亚急性梗死，6例为非特异性改变)，1例为HSV性脑炎(T2及快速液体衰减反转回复序列双侧额叶皮质弥散性高密度影)。

2.2 EEG检查 16例(20.0%)患者接受EEG检查，9例有EEG异常改变，均为HSV性脑炎患者，其中3例额叶区或颞叶区波形异常，6例非特异性改变。

2.3 不良临床预后 10例患者出现不良临床预后，均为HSV性脑炎患者，其中2例为植物状态，7例为严重功能缺损，1例为中度功能缺损。

2.4 HSV性脑炎与脑膜炎患者临床特征比较 HSV性脑炎与脑膜炎患者性别、发热、恶心、畏光比例及CSF白细胞计数、淋巴细胞分数、粒细胞分数、红细胞计数、蛋白、葡萄糖水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。HSV性脑炎与脑膜炎患者年龄、头痛、意识状态改变、癫痫、局灶性神经缺损、颈强直、CT异常、MRI异常、EEG异常比例，以及住院时间、不良临床预后发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.5 不良临床预后的影响因素 以患者性别、年龄、临床表现、合并疾病、HSV感染、开始抗病毒治疗时间为自变量，不良临床预后为因变量行Logistic回归分析，变量赋值见表2。单因素Logistic回归分析显示，年龄>60岁、合并疾病、HSV性脑炎、抗病毒治疗时间≥48 h与患者发生不良临床预后有关(P<0.05，见表3)；多因素Logistic回归分析显示，合并疾病〔β=2.701，SE=0.804，OR=14.895，95%CI(3.081，72.013)〕、HSV性脑炎〔β=3.766，SE=0.750，OR=43.207，95%CI(9.934，187.917)〕是患者发生不良临床预后的危险因素(P<0.05)。

表2 HSV性脑炎或脑膜炎患者发生不良临床预后影响因素的Logistic回归分析变量赋值

表1 HSV性脑炎与脑膜炎患者临床特征比较

注：HSV=单纯疱疹病毒，CSF=脑脊液，EEG=脑电图；a表示资料不完整，b为χ2值，-为Fisher确切概率法

表3 HSV性脑炎或脑膜炎患者发生不良临床预后影响因素的单因素Logistic回归分析

3 讨论

全球范围内，病毒性脑炎年发病率达(3.5～7.4)/10万[8]。CNS感染病原体包括病毒(如HIV、狂犬病病毒、日本脑炎病毒、HSV、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒和切昆贡亚病毒)、细菌(如肺结核、细菌性脑膜炎)、真菌(如隐球菌)和寄生虫(如疟原虫、脑囊尾蚴、血吸虫和土壤传播的寄生虫)等[1]。文献报道，病毒是CNS感染性疾病的主要病原体[9]，其次为细菌，其他病原体较为少见。美国的调查显示，由病毒引起的CNS感染人数超过细菌、真菌和寄生虫感染的总和，且多发于儿童及青少年[10]。CNS病毒感染临床表现多种多样，以急性无菌性脑膜炎和脑炎最为常见。急性脑炎患者中，71%的患者遗留永久后遗症，7.4%的患者死亡[11]，也是世界各国儿童CNS感染和死亡的主要原因之一[12-13]。

由于疫苗的推广及对传染媒介的干预，使得地域性、季节性、流行性乙脑、森林脑炎以及多种传染病发病率明显下降，而由HSV、肠道病毒、呼吸道病毒等引起的CNS感染成为常见病、多发病。美国流行病学研究表明，13.8%的病毒性脑炎住院患者病原体为HSV[2]。因此，本研究对入住本院的成年人急性HSV性CNS感染患者进行回顾性分析，总结其临床表现、CSF、神经影像学及EEG检查结果，分析不良临床预后的危险因素，以减少临床误诊、漏诊，提高诊断准确性和治疗及时性。

HSV性脑炎或脑膜炎患者皮肤表现相对少见，既往报道仅4%～7%的患者合并皮肤表现[14-16]。本组1例患者合并生殖道HSV感染病灶。因此，无论是否有皮肤黏膜表现，CFS HSV检测应作为脑炎或脑膜炎患者的常规检查。神经影像学检查不作为疑似CNS感染患者的常规检查，除非有下列情形：年龄大于60岁、免疫抑制状态、CNS病史、1周内有癫痫发作、有神经缺损症状[17]。本组多数患者在没有上述适应证的情况下接受颅脑CT或MRI检查，部分患者有相对特异性的异常改变，尤其是HSV性脑炎患者的颅脑MRI检查。HSV性脑炎影像学表现常侵犯颞叶、额叶、基底核及岛叶，尤其一侧颞叶、岛叶和眶额区为重[18]。

HSV性脑炎抗病毒治疗有明确的指南建议方案[19]，但对HSV性脑膜炎的抗病毒治疗仍存在争议。一项随机对照研究表明，伐昔洛韦治疗对HSV性脑膜炎复发无获益[20]。本组HSV性脑膜炎患者接受了抗病毒治疗，出院时均未出现神经功能缺损和明显并发症，与国外报道结果[21]相似。既往研究提示，免疫功能不全的HSV性脑膜炎患者抗病毒治疗可能有益，能够降低感染后并发症的发生风险[22]。但临床需评估抗病毒治疗的不良反应风险和获益，如静脉用阿昔洛韦可能引起急性肾损害。口服伐昔洛韦可作为替代选择，其有较高的CSF浓度，并已用于HSV性脑炎的治疗。

了解HSV性脑炎或脑膜炎的不良临床预后及预测因素，有助于制定合理的治疗方案。本研究采用多因素Logistic回归分析显示，合并疾病、HSV性脑炎是患者不良临床预后的独立危险因素。一项对438例脑膜脑炎患者的回顾性分析显示，年龄、Glasgow昏迷评分和开始抗病毒治疗时间是临床预后的预测因素，但该研究未进一步分析合并疾病的影响[23]。SINGH等[24]临床研究提示，HSV性脑炎患者不良临床预后的危险因素有高龄、昏迷、MRI表现弥散受限、阿昔洛韦治疗延迟，但癫痫、局灶性神经缺损、EEG异常、神经影像学检查异常的部位和范围与预后无关。初始阿昔洛韦治疗延迟与1年内不良临床预后相关，治疗延迟时间越长，神经后遗症越严重。治疗延迟的主要原因是等待CSF结果时未考虑HSV性脑炎，阿昔洛韦治疗延迟易被纠正，临床对疑似HSV性脑炎患者，在等待CSF PCR结果时，应早期经验性开始阿昔洛韦治疗[25]。

综上所述，HSV性脑炎或脑膜炎的临床症状、神经影像学检查、EEG及临床预后存在明显差异，合并疾病和HSV性脑炎是不良临床预后的危险因素。结合HSV性感染前驱症状病史、典型CNS感染的临床表现、无菌性CSF改变，临床诊断并不困难，但仍应积极行常见CNS感染病毒检测，结合典型颅脑MRI改变，明确HSV病原体，及时给予抗病毒治疗，可提高治愈率，降低病死率及致残率。

作者贡献：李瑾负责撰写论文；李瑾、董利昭、陈一冰进行数据收集；范国峰进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；钱健进行统计学处理；徐鹏进行数据整理；沙杜鹃进行论文的修订；王军负责文章的质量控制及审校；张均进行研究的实施与可行性分析。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Clinical Features and Prognosis of Acute Herpes Simplex Viral Encephalitis and Meningitis Patients

LIJin，DONGLi-zhao，CHENYi-bing，FANGuo-feng*，QIANJian，XUPeng，SHADu-juan，WANGJun，ZHANGJun

DepartmentofEmergency，NanjingDrumTowerHospital，theAffiliatedHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China

*Correspondingauthor：FANGuo-feng，Attendingphysician；E-mail：fanguofeng98@163.com

Objective To present the clinical manifestations，cerebrospinal fluid (CSF) characteristics，imaging studies and to investigate the risk factors for adverse clinical outcomes among adults with herpes simplex virus (HSV) encephalitis or meningitis.Methods The subjects enrolled in this study were 80 patients with HSV encephalitis (n=20) or meningitis(n=60) treated in Department of Emergency，Nanjing Drum Tower Hospital，the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School from 2009 to 2015.We recorded the data of the patients，such as gender，age，clinical manifestations，neural imaging and EEG examination results.The measurement of white blood cell count，lymphocyte percentage，granulocyte percentage，red blood cell count，protein and glucose levels in CSF collected through lumbar puncture was performed in the patients.Glasgow Outcome Scale was used to evaluate the clinical prognosis at discharge.Results Seven patients had abnormal change of cranial CT，among them，2 had abnormal density shadow in the unilateral temporal lobe or temporal frontal area，1 had subacute infarction on the left insular cortex，1 had high-density shadow on the inside of left temporal bone，and 3 had nonspecific changes.Fourteen cases of cranial MRI had abnormal changes，including 5 cases in unilateral temporal lobe or temporal frontal zone，1 case in bilateral temporal frontal zones，1 case with dotted hemorrhage and subacute infarction in the left insular cortex，1 case with diffuse high-density shadows on bilateral frontal cortexes，6 cases with nonspecific changes.Nine patients had abnormal EEG changes，of whom，3 had unusual waveforms in frontal or temporal lobe areas，and 6 had nonspecific changes.Ten cases had adverse clinical outcomes，including 2 of vegetative state，7 of severe impairments and 1 of moderate function defect.Significant differences were observed between HSV encephalitis and meningitis patients in terms of age，proportions of patients with headache，changes in state of consciousness，seizures and focal neurologic deficits，neck stiffness，abnormal CT，MRI，and EEG，as well as the length of stay，and the incidence of adverse clinical outcome (P<0.05).Multivariate Logistic regression revealed that the risk factors for adverse clinical outcomes were comorbidity〔β=2.701，SE=0.804，OR=14.895，95%CI(3.081，72.013)〕 and HSV encephalitis〔β=3.766，SE=0.750，OR=43.207，95%CI(9.934，187.917)〕(P<0.05).Conclusion HSV encephalitis and meningitis have differences in clinical presentations，imaging and EEG manifestations and clinical outcomes.Adverse clinical outcome are observed more frequently in those patients with comorbidities and an HSV encephalitis presentation.

Encephalitis，herpes simplex；Meningitis，viral；Signs and symptoms；Prognosis；Risk factors

江苏省医学会急性感染性疾病研究项目(2015JZKY01)

R 512.35

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.021

2016-08-26；

2016-12-20)

210008江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院急诊科

*通信作者：范国峰，主治医师；E-mail：fanguofeng98@163.com