非索非那定与西替利嗪治疗过敏性鼻炎疗效及安全性的Meta分析

张成斌，杨旭平，黄毅岚*，钟小燕，余 彬

·论著·

·医学循证·

非索非那定与西替利嗪治疗过敏性鼻炎疗效及安全性的Meta分析

张成斌1，杨旭平1，黄毅岚1*，钟小燕1，余 彬2

目的 系统评价非索非那定与西替利嗪治疗过敏性鼻炎(AR)的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中国知网、维普网和万方数据知识服务平台中关于非索非那定(试验组)与西替利嗪(对照组)治疗AR的临床随机对照试验(RCT)，检索时间为建库至 2016-06-10，根据Cochrane 系统评价方法对纳入文献进行资料提取和质量评价，采用RevMan 5.2统计软件进行Meta分析，比较非索非那定与西替利嗪治疗AR患者治疗后总症状评分、总有效率及不良事件发生率。结果 共纳入10篇RCT，共2 165例患者。Meta分析结果显示，试验组与对照组患者治疗后总症状评分比较，差异无统计学意义〔加权均数差(WMD)=-0.33，95%CI(-0.77，0.11)，P=0.14〕；试验组总有效率高于对照组〔优势比(OR)=1.76，95%CI(1.27，2.44)，P=0.000 6〕；试验组与对照组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义〔相对危险度(RR)=1.08，95%CI(0.93，1.25)，P=0.32〕。结论 与西替利嗪比较，非索非那定治疗AR可以改善患者的总有效率，而不良事件风险相当。受纳入文献数量和质量所限，上述结论尚待开展更多大样本、多中心的高质量文献进行验证。

过敏性鼻炎；非索非那定；西替利嗪；Meta分析

张成斌，杨旭平，黄毅岚，等.非索非那定与西替利嗪治疗过敏性鼻炎疗效及安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2017，20(8)：964-968.[www.chinagp.net]

ZHANG C B，YANG X P，HUANG Y L,et al.Efficacy and safety of fexofenadine versus cetirizine in the treatment of allergic rhinitis：a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：964-968.

过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)又称变态反应性鼻炎，是以喷嚏、清涕、鼻塞、鼻痒等为主要特点的常见多发疾病。目前全球有40%的儿童，10%～30%的成年人患有AR，且患病率仍有增高趋势[1]，治疗AR的费用也逐年攀升[2]。对于AR，传统药物治疗主要有抗组胺药物、皮质类固醇药物、白三烯受体阻断剂等，这类药物只能暂时控制症状，且容易产生中枢镇静等不良反应[3]。非索非那定是新一代非镇静性抗组胺药物，可缓解AR症状，且其作用时间长，作用靶点明确，对肝脏无损伤作用，不良事件少，安全性较高[4]。西替利嗪作为第2代抗组胺药的代表，在临床上常用于治疗各种类型AR、变应性结膜炎、特发性荨麻疹等疾病，是治疗AR的一线用药[3]。为较为全面地了解非索非那定与西替利嗪治疗AR疗效与安全性，本研究采用Cochrane系统评价的方法[5]收集非索非那定与西替利嗪治疗AR的临床随机对照试验(RCT)并进行Meta分析，以客观评价其治疗AR的临床疗效，为临床用药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 (1)纳入季节性和常年性AR患者，受试者年龄不限；(2)临床诊断标准符合中华医学会耳鼻咽喉科学分会推荐的诊断标准[6]；(3)无抗组胺药物过敏史；(4)国籍、性别和种族不限。排除：(1)伴有严重鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻窦炎者；(2)妊娠和哺乳期妇女；(3)肝、肾功能不全者；(4)处于哮喘发作期者；(5)病理性心律失常及器质性心脏病者。

1.1.2 研究类型 纳入公开发表的非索非那定与西替利嗪治疗AR的RCT，无论是否采用盲法，但排除不能获得摘要和全文的研究。

1.1.3 干预措施 试验组采用非索非那定治疗，对照组采用西替利嗪治疗。两组患者均未合并其他治疗。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：总症状评分；次要结局指标：总有效率、单个鼻部症状评分、不良事件(包括困倦、口干、头晕、心电图改变等)发生率。

1.2 检索策略 以“randomized controlled trial”“allergic rhinitis”“fexofenadine”“cetirizine”等为检索词检索PubMed、EMBase、Cochrane Library，以“随机对照试验”“非索非那定”“过敏性鼻炎”“西替利嗪”为检索词检索中国知网、维普网和万方数据知识服务平台，手工检索相关会议的中英文论文集。检索时间均为建库至 2016-06-10。文献检索无语种限制。

1.3 评价方法

1.3.1 资料提取 采用Endnote软件对检索到的文献进行管理，首先剔除重复文献，再依次按照文题、摘要、全文的方式进行文献识别和筛选。由两位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入文献的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第3方协助裁定。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：第一作者、发表年限、研究设计类型、受试者临床特征(病例数、性别、年龄)、干预方法(干预措施、剂量、疗程)、结局指标。

1.3.2 纳入文献的质量 质量评价按照Cochrane系统评价员手册5.2版[5]推荐的质量评价标准评价纳入文献的质量：(1)随机方法是否正确和充分；(2)分配隐藏是否正确和充分；(3)是否采用盲法；(4)是否选择性报告；(5)结果完整性；(6)基线资料是否一致。并采用Jadad评分量表[7]评价纳入文献的偏倚风险，0～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.4 统计学方法 统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2版软件。计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示，计数资料采用优势比(OR)或相对危险度(RR)及其95%CI表示；采用χ2检验和I2值对纳入文献进行统计学异质性分析，当P≥0.10和I2≤50%时，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P<0.10或I2>50%，表示各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型，采用敏感性分析检测可能产生统计学异质性的原因；单个鼻部症状评分仅纳入2篇文献，对其进行描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出有关文献522篇。剔重后获得文献38篇，经阅读文题和摘要，初筛出17篇，进一步阅读全文，排除3篇数据不全的文献，4篇不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇RCT[8-17]，共计2 165例患者。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 纳入文献基本特征 10篇文献[8-17]的研究对象均为AR患者，其中4篇文献[8-10，12]研究对象为西方AR人群，其余6篇文献[11，13-17]研究对象为中国AR人群。纳入的文献中，试验组治疗方案均为非索非那定口服治疗，剂量为60～180 mg/d，对照组治疗方案均为西替利嗪口服治疗，剂量为10 mg/d。研究设计类型均为RCT，其中6篇文献[10-15]为多中心研究。纳入文献基本特征见表1，质量评价见表2，其中3篇文献[10-12]为高质量文献。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总症状评分 6篇文献[8-13]比较了试验组与对照组患者治疗后总症状评分，各文献间存在统计学异质性(P=0.04，I2=56%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组患者治疗后总症状评分比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.33，95%CI(-0.77，0.11)，P=0.14，见图2A〕。因纳入文献存在统计学异质性，对纳入文献进行敏感性分析，显示DAY等[12]研究是在接受治疗12 h后即对治疗后总症状评分进行测定，排除该文献后各文献间无统计学异质性，进一步Meta分析结果显示，试验组与对照组患者治疗后总症状评分比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.06，95%CI(-0.39，0.26)，P=0.70，见图2B〕。

2.3.2 总有效率 7篇文献[8，11，13-17]比较了试验组与对照组患者总有效率，各文献间无统计学异质性(P=0.37，I2=8%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=1.76，95%CI(1.27，2.44)，P=0.000 6，见图3〕。

2.3.3 单个鼻部症状评分 2篇文献[8，11]比较了试验组与对照组患者单个鼻部症状评分。HOWARTH等[8]及杨桦等[11]研究结果均显示，经过1周和2周治疗后，两组患者均可显著改善鼻部症状，各症状评分有显著下降，尤其是在改善鼻塞、鼻痒、眼痒、鼻涕及喷嚏症状评分方面效果显著，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.4 不良事件发生率 10篇文献[8-17]比较了试验组与对照组患者不良事件发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.23，I2=23%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.08，95%CI(0.93，1.25)，P=0.32，见图4〕。

表1 纳入文献基本特征

注：RCT=随机对照试验；-为无此项；①为治疗后总症状评分，②为总有效率，③为单个鼻部症状评分，④为不良事件

表2 纳入文献质量评价

注：A为敏感性分析前Meta分析，B为敏感性分析后Meta分析

图3 非索非那定与西替利嗪治疗AR患者总有效率比较的森林图

2.4 敏感性分析 因纳入的文献中有7篇文献[8-9，13-17]质量较低，为降低相关偏倚风险，本系统评价对每个结局指标纳入的低质量文献进行逐一剔除，对高质量文献重新统计，探讨被去除的文献对合并效应的影响程度。所有结局指标在进行重新合并后结果均未出现逆转，表明低质量文献的纳入并未影响Meta分析结果稳定性。

3 讨论

非索非那定是新型的组胺H1受体拮抗剂，可直接与靶细胞的 H1受体结合，抑制组胺释放，还可抑制嗜酸粒细胞介导的前炎性细胞因子的释放以及黏附分子的表达，从而起到抗过敏的作用[18]。由于其良好的抗组胺及抗炎作用，临床上已批准用于治疗急性或慢性荨麻疹、AR、湿疹及皮肤瘙痒症等疾病[19]。临床研究显示，非索非那定起效迅速，作用持续时间长，无镇静作用，不良事件发生率与安慰剂比较无差异，并且非索非那定很少通过血-脑脊液屏障，无传统抗组胺药的嗜睡等不良反应，被推荐于从事安全相关作业人员使用[20]。

本研究结果显示，非索非那定与西替利嗪比较可提高患者总有效率、改善单个鼻部症状。另外，在OKUBO等[21]研究中还发现非索非那定组相对于对照组可明显有效提高生活质量〔主要以鼻炎相关生活质量问卷(RQLQ )评分相对于基线水平的改变百分比(%)表示〕。在王仁祥[22]的研究中还对非索非那定治疗前后血清中白三烯水平的变化情况进行比较，结果显示，非索非那定组较对照组降低血清中白三烯水平更明显。在安全性方面，本研究纳入文献均提示，非索非那定治疗AR患者不良事件发生率与西替利嗪比较无差异，仅有少数患者出现口干、鼻干、腹部不适等不良事件，且停药后均可缓解，而对照组患者发生嗜睡、疲乏等不良事件的概率稍高。COMPALATI等[23]针对2007 年以前发表的非索非那定用于治疗AR的有效性和安全性研究也发现，服用非索非那定的2 664例患者与服用安慰剂的2 662例患者的相关不良事件无差异，非索非那定所致不良事件非常少，本研究结论与之一致。在一项健康志愿者试验中，两组患者同时服用放射性多虑平及抗组胺药，以确定人脑中11C-多虑平分布的中枢H1受体是否能被某一抗组胺药改变，结果发现非索非那定(120 mg)的皮质H1受体占有率为0，而西替利嗪(20 mg)占有率为20%～50%[24]，说明非索非那定具有更高的H1受体特异性，很少影响中枢神经系统活动，这也是相比于西替利嗪，非索非那定在多国已被批准用于治疗从事安全相关作业人员AR的重要原因。

本系统评价的局限性：(1)纳入RCT中非索非那定的给药时间及给药剂量不统一，可能影响 Meta分析结果的可靠性；(2)仅纳入中、英文文献，可能存在发表偏倚；(3)本研究可能在方法学方面存在一定的局限性，Jadad评分显示纳入文献质量参差不齐，缺乏大样本RCT，部分文献未描述具体的随机分配方法和分配隐藏，部分试验未描述失访和脱落人数及原因，这些因素均可能导致一定的偏倚。因此，上述结论仍需进一步开展高质量、大样本、长期随访的前瞻性临床研究进一步验证。

综上所述，与西替利嗪比较，非索非那定在治疗AR时能有效缓解患者的症状，改善患者的生活质量，且不良事件发生率低。但由于目前相关研究较少且质量不高，因此期待开展更多的多中心、大样本、长期随访的试验进一步探讨二者在治疗AR疗效和安全性的优劣性。

作者贡献：张成斌、黄毅岚负责文章的构思与设计及可行性分析；张成斌、杨旭平负责文献/资料收集；钟小燕、余彬负责文献/资料整理；张成斌、杨旭平负责撰写论文，文章的质量控制及审校；张成斌、钟小燕负责论文的修订；黄毅岚对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Efficacy and Safety of Fexofenadine Versus Cetirizine in the Treatment of Allergic Rhinitis：A Meta-analysis

ZHANGCheng-bin1，YANGXu-ping1，HUANGYi-lan1*，ZHONGXiao-yan1，YUBin2

1.DepartmentofPharmacy，theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000，China2.SchoolofPharmacy，SouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000，China

*Correspondingauthor：HUANGYi-lan，Professor；E-mail：hyl3160131@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of fexofenadine versus cetirizine for allergic rhinitis(AR).Methods Randomized controlled trails(RCTs)about fexofenadine versus cetirizine for AR were searched from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang Databases up to June 10th，2016.The reviewers extracted the data and assessed the quality of the included studies according to the method of Cochrane systematic review.Meta-analysis was carried out by RevMan 5.2 software.And the total symptom score，overall response rate and incidence of adverse events were compared between the patients treated by fexofenadine and those by cetirizine.Results A total of 10 RCTs were included，involving 2 165 patients.Results of meta-analysis indicated that the total symptom score in fexofenadine group was not statistical different from that in cetirizine group〔WMD=-0.33，95%CI(-0.77，0.11)，P=0.14〕.The overall response rate in fexofenadine group was significantly higher than that in cetirizine group〔OR=1.76，95%CI(1.27，2.44)，P=0.000 6〕.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse events between fexofenadine and cetirizine groups〔RR=1.08，95%CI(0.93，1.25)，P=0.32〕.Conclusion Compared with cetirizine，fexofenadine could improve the overall response rate while they have similar safety for AR.Due to the limited quantity and quality of the included studies，the above conclusion should be probed by more large-scale multicenter high-quality studies in the future.

Allergic rhinitis；Fexofenadine；Cetirizine；Meta-analysis

R 765.21

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.015

2016-06-24；

2016-12-01)

1.646000四川省泸州市，西南医科大学附属医院药剂科

2.646000四川省泸州市，西南医科大学药学院

*通信作者：黄毅岚，教授；E-mail：hyl3160131@163.com