糖皮质激素冲击治疗甲状腺相关免疫眼眶病变的Meta分析

樊琳 田朕⋆ 孙斌

糖皮质激素冲击治疗甲状腺相关免疫眼眶病变的Meta分析

樊琳 田朕⋆ 孙斌

目的 系统评价大剂量糖皮质激素冲击治疗甲状腺相关免疫眼眶病变的临床疗效。方法 通过计算机检索Cochrane图书馆、PUBMED（1966-2015）、EMbase（1989-2015）、CNKI（1979-2015）、VIP（1989-2015）、万方学术期刊数据库（1982-2015）中关于糖皮质激素冲击治疗甲状腺相关免疫眼眶病变的随机对照试验（RCT）、同时筛检纳入研究的文献。对文献质量进行评价和提取，对符合质量标准的RCT进行Meta分析。以治疗有效率、相对危险度（RR）判定疗效。主要指标：治疗有效率及相对危险度。结果 总计有6项临床研究纳入Meta分析。1项研究结果显示糖皮质激素冲击与安慰剂比较的RR（95%CI）为1.69（1.24，2.31），3项研究结果显示糖皮质激素冲击与口服糖皮质激素比较的合并RR（95%CI）为1.63（1.25，2.12）。两项研究结果显示糖皮质激素冲击联合眼眶局部放疗与口服糖皮质激素联合眼眶局部放疗比较的合并RR（95%CI）为1.42（1.1l，1.81）。结论 大剂量糖皮质激素冲击治疗是治疗甲状腺相关免疫眼眶病变的有效方案，联合眼眶局部放疗的应用可提高疗效，但仍需要大样本的随机对照试验来进行验证。

甲状腺相关免疫眼眶病变 糖皮质激素 Meta分析

甲状腺相关免疫眼眶病变（TRIO）是眼眶病中最常见的疾病。在此病发病的不同人群及其进展的不同时期，常表现出甲状腺内分泌轴的异常，且均具有相似的眼眶方面的病变［1］。TRIO的有效治疗措施包括药物治疗、放射治疗和手术治疗。糖皮质激素（GC）是目前在TRIO的药物治疗中广泛应用的药物，GC常用的给药途径包括球后注射（ROGC）、口服（OGC）、静脉注射（IVGC）等，其中IVGC较为常用。关于IVGC方案，大多关于研究大剂量糖皮质激素静脉冲击疗法治疗TRIO的方案为价值相对有限的临床疗效观察。作者收集此前发表的所有关于IVGC治疗TRIO的随机对照研究方案，并进行Meta分析，评价IVGC方案在TRIO治疗过程中的安全性和有效性，以期找出对TRIO治疗有利的证据。

1 临床资料

1.1 检索方法 以英文关键词“glucocorticoid、corticosteroid、Graves ophthalmopathy or thyroid associated ophthalmopathy or thyroid related immune orbitopathy”，限制词为“randomized controlled trial”计算机检索Cochrane Library、PubMed。以“糖皮质激素/皮质类固醇、Graves眼病/甲状腺相关眼病/甲状腺相关免疫眼眶病变”为中文关键词计算机检索学术期刊数据库，检索时间均为建库至2015年12月。

1.2 设计方法 收集所有关于大量糖皮质IVGC冲击疗法治疗TRIO的随机对照实验（RCT）。

1.3 纳入对象类型 所有观察对象均为中度及重度TRIO患者，其临床活动性评分≥3分。观察组为接受了大剂量糖皮质激素冲击治疗的TRIO患者，对照组为未接受大剂量糖皮质激素冲击治疗的TRIO患者。

1.4 干预措施 观察组进行大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，包括单独或联合治疗；对照组的干预措施包括安慰剂、口服糖皮质激素、口服糖皮质激素联合眼眶局部放疗。

1.5 结局指标 主要研究指标包括：TRIO治疗有效率，其治疗后患者双/单眼症状、患者体征、主要研究指标中1项较治疗前有变化（好转）即判断为有效。次要结局指标：大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗的副作用，包括体重增加、高血压、库欣综合征、心悸等。

1.6 文献质量评价指标 根据质量评价标准对本研究收集的每篇RCT的文献质量进行评价：（1）方案随机方法是否正确。（2）方案是否做到分配隐藏。（3）方案是否采取盲法。（4）方案是否有退出或失访的报道，

包括失访人数和原因。（5）方案是否采用意向治疗分析。（6）方案基线可比性。所有质量标准均满足者，该文献评为A级；如任意一条或多条质量评价标准不清楚或仅部分满足，则该文献评为B级；如任意一条或多条完全不满足或完全不正确，则该文献评为C级。

1.7 资料提取 阅读所搜集文献的全文后进行资料提取，资料内容包括：RCT样本的入选标准及样本量，方案中抽样和分组的方法与过程，所有观察对象的基本资料（包括年龄，性别，病程，病情严重程度等），所进行的干预措施，观察开始和结束时TRIO患者眼部症状、体征、辅助检查、不良反应以及主观感受等。

1.8 提取资料的分析 将所提取的资料采用RevMan5.0软件进行Meta分析。首先用χ2检验分析确定各研究间是否存在异质性，若分析显示P＞0.1，I2＜50%则认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型对提取的资料进行Meta分析；若结果显示P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断研究方案各组间具有一致性需要合并时，则选择随机效应模型。若分析显示P＜0.1，而且无法判断方案间异质性来源，则不能采用Meta分析，而用描述性分析。各方案中，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示其效应量，而连续性变量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示其效应量。若方案中存在失访的病例，则采用意向治疗分析，以判断效应是否存在偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出相关文献209篇，其中英文64篇，中文145篇；阅读所有相关文献的文题和摘要，根据标准纳入10篇临床研究，再通过全文精读排除4篇不符合纳入标准的文献。这4篇文献中3篇为非随机临床试验，另外1篇主要测量指标不同。最终共纳入6篇相关文献［2-7］，所有方案均为随机对照试验。纳入研究的一般情况见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价 将所有纳入的文献根据上述质量评价标准进行质量评价并分级。具体指标和结果见表1。

2.3 治疗有效率及RR 纳入文献所报道的6项试验

表1 纳入研究的一般情况及方法学质量评价

均对治疗有效率进行了表述，且各研究之间无异质性（I2=0%），根据分析结果，采用固定效应模型分析。该6篇文献报道的方案中，设有安慰剂对照组的1项研究［2］的RR（95%CI）为1.69（1.24，2.31），IVGC与安慰剂比较，差异有统计学意义（P=0.0009）。3项试验［3-5］对IVGC与OGC的治疗有效率进行了比较，合并RR（95%CI）为1.63（1.25，2.12），差异具有统计学意义（P=0.0003）。另2项试验［6-7］比较了IVGC联合OR与OGC联合OR治疗TRIO的有效性，合并RR（95%CI）为1.42（1.1l，1.81），两者差异比较差异有统计学意义（P=0.005）。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量 本次纳入的6项研究均为随机对照试验，其中4篇文章［3-6］对具体的随机方法和过程、分配方案隐藏的方法及失访情况均进行了较完整的表述；而且，纳入的研究中均对患者的年龄、性别分布、病情分级、治疗方案等基线资料进行了比较，其结果显示两组具备可比性。纳入6篇文献中多数方法学质量为A级，代表性较好。

3.2 糖皮质激素冲击治疗的效果 目前认为TRIO是

一种自身免疫或器官免疫性疾病，其病理组织学的共同特征是早期出现炎性细胞浸润，其病理组织学特征为：早期以炎性细胞浸润为主，后期发生眼部组织变性，组织纤维化，最终导致功能障碍［8］。糖皮质激素自发现以来，在临床得到广泛应用，其抗炎和免疫调节作用在治疗TRIO的应用中效果明显；而且，糖皮质激素具有干扰T、B 淋巴细胞功能，以及减少中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞在炎症部位聚集的功能，从而抑制补体功能，抑制细胞因子、细胞粘附分子的释放，达到减少炎性细胞浸润、减轻水肿的目的；进而延迟眼部结构发生不可逆损害的时间。

本研究通过Meta分析结果显示静脉滴注大剂量糖皮质激素冲击治疗可有效控制TRIO，治疗效果优于OGC，且联合应用眼眶局部放射治疗可以提高疗效。

3.3 本研究存在的缺陷 本研究搜集所有相关文献，仅6篇基本符合质量评价要求，且在方法学上存在缺陷，部分研究方案未交代清楚随机方法以及分配隐藏等，结论有存在偏倚的可能。相对来说，Meta分析在形式上属于观察性研究，因此在资料收集、统计分析等环节均可能存在偏倚。总和相关因素，考虑本研究存在一定局限性，结论有待大样本量临床随机对照研究进行佐证。

［1］ 葛坚,眼科学.北京:人民卫生出版社,2008:408-409.

［2］ 江艳,杨慧英,李红,等.大剂量甲基泼尼松农治疗Graves眼病疗效观察.海南医学,2010,21(4):37-38.

［3］ Aktaran S,Akarsu E,Erbagci I,et al.Comparison of intravenous methylprednisolone therapy vs oral methylprednisolone therapy in patients with Graves ophthalmopathy. Int J Clin Pract, 2007, 61(1):45-51.

［4］ Kahaly GJ,Pitz S,Hommel G,et al.Randomized,single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves orbitopathy.J Clin Endocrinol Metab,2005,90(9):5234-5240.

［5］ Kauppinen M, Anni K, Eeva L, et al. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednisone for thyroidassociated ophthalmopathy. Acta Ophthalmologica Scandinavica, 2002, 80(3):316-321.

［6］ 刘理,冯晓莉,徐静,等.甲状腺眼病球后放射治疗结合不同给药途径的糖皮质激素联合治疗比较研究.实用医学杂志,2005, 21(11):1135-1137.

［7］ Marcocci C,Bartalena L,Tanda M,et al.Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves ophthalmopathy: results of a prospective,singleblind,randomized study. J Clin Endocrinol Metab,2001, 86(8): 3562-3567.

［8］ 葛坚.眼科学.北京:人民卫生出版社,2008:408-409.

Objective To evaluate the efficacy of methylprednisolonepulse therapy forthyroid-associated-orbitopathy. Methods We searched The Cochrane Library，PubMed（1966-2015），EMbase（1989-2015），CNKI（1979-2015），VIP（1989-2015）and WanFang Med（1982-2015）to collect randomized controlled trials（RCTs）of methylprednisolonepulse therapyforthyroid-associated-orbitopathy. The quality of the included trials was assessed and meta-analyses were conducted.Data was extracted on the basis of the intention-to-treat principle. Treatment effect was measured as relative risk（RR）of response rates.Main outcome measures index: the effective rate and the relative risk（RR）. Results A total of 6RCTs were identified. The RR（95% Cl）were1.69（1.24，2.31）when comparing methylprednisolonepulse therapy with placebo，1.63（1.25，2.12）when comparing methylprednisolonepulse therapy with oral steroids，and1.42（1.11，1.81）whencomparing the combination of methylprednisolonepulse therapy and orbital radiotherapy with the combination oforal steroidsand orbital radiotherapy. Conclusions Methylprednisolonepulse therapyappears to be an effective treatment for thyroid-associated-orbitopathy，and seems to have increased effect when given with orbital radiotherapy.

Thyroid-associated-orbitopathy Glucocorticoid Meta-analysis

442000 湖北医药学院附属太和医院

*通信作者