参麦注射液对晚期胃癌血清VEGF和MMP-3水平的影响

叶民峰 林方琴 周秋利 陶克龙 徐关根 陶锋⋆

·诊治分析·

参麦注射液对晚期胃癌血清VEGF和MMP-3水平的影响

叶民峰 林方琴 周秋利 陶克龙 徐关根 陶锋⋆

目的 观察参麦注射液联合化疗治疗晚期胃癌的临床疗效和对于血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）表达水平的影响。方法 将80例晚期胃癌随机分为两组：参麦组40例，用参麦联合DCF方案化疗，对照组40例，单纯用DCF方案化疗。2个周期后评价疗效、毒副反应、生活质量，检测患者血清VEGF、MMP-3水平。结果 参麦组有效率45%，对照组37.5%，差异无统计学意义（P＞0.05），但参麦组较对照组毒副反应降低，生活质量提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后VEGF、MMP-3水平均较治疗前明显下降（P＜0.01），且参麦组下降幅度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 参麦注射液可以减轻晚期胃癌患者化疗毒副反应，改善生活质量，降低VEGF和MMP-3的表达水平。

胃肿瘤 参麦注射液 血管内皮生长因子 基质金属蛋白酶-3

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率占消

化系统恶性肿瘤的首位，病死率居第二位［1］。浸润与

转移是恶性肿瘤的主要生物学特征，其中肿瘤血管的生成、基底膜的破坏以及细胞外基质（ECM）的降解不可或缺［2］。血管内皮生长因子（VEGF）是迄今发现最重要的血管生成因子，基质金属蛋白酶-3（MMP-3）作为基质金属蛋白酶家族的一员，是降解基底膜和ECM成分最重要的蛋白水解酶，在肿瘤的发生、发展中具有重要的作用［3-6］。参麦注射液主要成分为红参和麦冬，对于癌症患者，配合化疗有明显增效减毒作用［7］。本研究的目的在于评价参麦注射液联合全身化疗治疗晚期胃癌的临床疗效及VEGF和MMP-3水平的变化。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年1月至2015年6月本院胃肠外科收治的80例失去手术机会的晚期胃癌患者，男50例，女30例；年龄39～69岁，中位年龄63.2岁。其中腺癌64例，黏液腺癌9例，印戒细胞癌7例。临床分期IIIB 27例，IIIC期 33例，IV期 20例。纳入标准：组织病理学证实局部晚期不可切除或转移性胃癌；年龄＜70岁；具有CT可测量/评估的病灶；Karnofsky（KPS）评分＞80分；预计生存期＞5个月；治疗前患者心电图、血常规、肝肾功能正常；以往未接受其它抗肿瘤治疗；患者依从性好，签署知情同意书。排除标准：有化疗禁忌症；既往对参麦注射液过敏者；严重心、肝、肾等重要器官病变者。采用随机数字表法将患者分为参麦注射液联合化疗组（参麦组）和单纯化疗组（对照组）两组，每组各40例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 参麦组用参麦注射液（正大青春宝药业有限公司）50ml加入5%葡萄糖250ml静脉滴注14d，配合DCF方案化疗，DCF方案为第1天静脉滴注多西他赛75mg/m2和75 mg/m2顺铂；第1～5天静脉推注5-FU 1000mg/m2，持续注射24h。对照组单纯用DCF方案化疗。化疗期间口服地塞米松片预处理，常规昂丹司琼预防呕吐，出现粒细胞减少应用粒细胞集落刺激因子支持，每4周为1个周期，完成2个周期后评定疗效、毒性。

1.3 观察指标及评价标准 （1）近期疗效：治疗前后以CT上可测量的同一转移部位作为观察指标判断疗效。疗效评价根据RECIST1.1标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。（2）毒副反应：按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准确定。（3）生活质量：以KPS评分标准为指标，治疗后比治疗前增加10分者为改善，治疗后比治疗前减少10分者为下降，治疗后比治疗前增加或减少＜10分者为稳定。（4）血清VEGF、MMP-3：所有患者治疗前后均抽取清晨空腹静脉血3ml，0.5h内3000r/min离心15min后分离血清，在-80℃条件下保存待测。血清VEGF、MMP-3均采用ELISA法进行测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 两组80例患者均完成2个周期化疗，随访至治疗结束3个月时。参麦组CR 1例，PR 17例，SD 17例，PD 5例，总有效率为45.0%（18/40）；对照组CR 0例，PR 15例，SD 16例，PD 9例，总有效率为37.5%（15/40）。两组有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者毒副反应比较 见表2。

表2 两组患者毒副反应比较

2.3 两组患者生活质量比较 参麦组治疗后KPS评分改善26例，稳定8例，降低6例，生活质量改善率65.0%；对照组KPS评分改善16例，稳定10例，降低14例，生活质量改善率40.0%。两组改善率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组治疗前后血清VEGF和MMP-3水平比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后血清VEGF、MMP-3的变化（x±s）

3 讨论

我国是胃癌高发国家，多数胃癌患者就诊时为晚期或者局部晚期，已失去最佳手术机会，因此化疗成为晚期胃癌的首选治疗方法。V325随机对照Ⅲ期临床研究显示，多西他赛联合顺铂及氟尿嘧啶组成的DCF方案，在有效率和肿瘤进展时间以及总生存时间均较氟尿嘧啶联合顺铂明显提高；DCF方案的客观缓解率为37%，肿瘤进展时间为5.6个月，总生存时间为9.2个月［8］。2006年美国FDA批准DCF方案用于晚期胃癌包括胃食管结合部癌的一线治疗，目前已作为晚期胃癌标准治疗方案。但临床上常因该三药联合方案的毒副反应而不能完成，影响了疗效。

中医治疗肿瘤是我国一大特色，研究证明中医中药在减轻化疗的毒副作用，提高患者生存质量，增强机体免疫功能方面均有一定效果。参麦注射液主要成分为红参、麦冬，为益气养阴生津之品，主要含有人参皂甙和麦冬皂甙。现代医学研究证明参麦注射液可兴奋肾上腺皮质系统及网状内皮系统，改善心、肝、脑等重要脏器的供血，增加机体耐受缺氧的能力；此外人参皂甙能提高自然杀伤细胞（NK）和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）活性，增加化疗药物对肿瘤细胞的敏感性；其又可减轻化疗药物对淋巴细胞转化率的抑制，提高机体免疫功能，人参皂甙具有促进骨髓中粒系、红系、巨核系细胞增殖、分化等能力，从而起到了保护骨髓造血功能的作用，减轻化疗引起的骨髓抑制。

本资料结果显示参麦组的CR、PR和RR均高于对照组，说明参麦注射液具有抗肿瘤作用，但差异无统计学意义（P＞0.05），考虑这与观察时间较短有关。在毒副反应方面，参麦组的骨髓抑制、胃肠道反应的发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明参麦注射液在减轻化疗引起的毒副反应方面有重要作用。同时，联合参麦治疗组较单纯化疗组明显提高了生活质量，差异有统计学意义（P＜0.05），说明参麦注射液能够提高化疗患者的生活质量。

VEGF是一种强效的血管形成诱导因子和血管通透性诱导因子，能促进血管内皮细胞、淋巴管内皮增殖和促进新血管的形成，增加血管、淋巴管通透性，并能调控淋巴内皮细胞的生长，从而促进肿瘤浸润、转移。Maehara等［9］发现VEGF阳性表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移直接相关。MMP-3可激活与肿瘤浸润和转移有关的其他基质金属蛋白酶、E钙粘蛋白等多种细胞表面分子，从而参与肿瘤发生、发展，最终引起肿瘤转移。黄钢丁等［10］研究发现，患者血清MMP-3水平与淋巴结转移有关，可促进胃癌的发生、发展。所以，胃癌患者的血清VEGF、MMP-3表达水平可以成为判断胃癌病情、预测转移、评估疗效及预后的检测指标。基于上述理论，本资料通过观察胃癌患者治疗前后血清VEGF、MMP-3水平变化，发现参麦联合化疗组治疗后VEGF、MMP-3水平下降幅度优于对照组，有显著差异（P＜0.05），说明参麦注射液能够协同化疗药物抑制肿瘤细胞VEGF和MMP-3的产生，从而降低血清VEGF和MMP-3的水平，再一次证实了参麦注射液联合化疗能够提高晚期胃癌患者的治疗效果，改善预后。

综上所述，参麦注射液可以减轻晚期胃癌患者化疗毒副反应，改善生活质量，降低VEGF和MMP-3的表达水平，值得临床推广。

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［5］ Chang WJ,Du Y,Zhao X,et al.Inflammation-related factors predicting prognosis of gastric cancer.World J Gastroenterol,2014, 20(16): 4586-4596.

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［9］ Maehara Y, Kabashima A, Koga T, et al. Vascular invasion and potential for tumor angiogenesis and metastasis in gastric carcinoma. Surgery, 2000,128(3): 408-416.

［10］ 黄钢丁,姜海行,覃山羽,等.胃癌组织mmp-3及mmp-13蛋白的表达.广东医学,2007,28(10):1631-1633.

Objective To observe the clinical effects of Shenmai injection（SMI）combined with chemotherapy in treating advanced gastric cancer（AGC）and its impacts on the expression levels of vascular endothelial growth factor（VEGF）and matrix metallopeptidase 3（MMP-3）. Methods 80 AGC patients were randomly divided into two groups，the SMI group（40 patients，performed Shenmai injection plus DCF chemotherapy）and the control group（40 patients，performed DCF chemotherapy alone）. The efficacies，toxicities，life qualities，and serum levels of VEGF and MMP-3 were evaluated after two treatment courses. Results The effi cacy rate in the SMI group was 45%，and that in the control group was 37.5%，no signifi cant difference was found，but the toxicity in the SMI group was reduced than the control group，and the quality of life was improved，and the differences were statistically signifi cant（P＜0.05）. After the treatment，the VEGF and MMP-3 levels in both groups were signifi cantly decreased than those before the treatment（P＜0.01），and the declined degree in the SMI group was statistically better than the control group（P＜0.05）. Conclusions SMI could reduce the side effects of chemotherapy in AGC patients，improve their qualities of life，and reduce the expression levels of VEGF and MMP-3.

Gastric tumor Shenmai injection Vascular endothelial growth factor Matrix metalloproteinase-3

浙江省医学会临床科研资金项目（2013ZYC-A102）

312000 浙江省绍兴市人民医院（浙江大学绍兴医院）

胃肠外科

*通信作者