基于HIS4000份病历探讨从脾论治类风湿关节炎的配伍规律＊

郭锦晨，刘 健，忻 凌，黄 旦，周 巧，宋 倩

（1.安徽中医药大学研究生院 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。以慢性、对称性、多关节滑膜炎及关节外症状为主要表现[1]。如患者不在早期进行积极治疗会反复发作，病情逐渐进展而导致关节骨质破坏、功能丧失。RA属中医学“痹证”的范畴，“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，后世医家称之为“顽痹”“尪痹”，临床多以祛风、散寒、除湿为治疗大法。安徽中医药大学第一附属医院风湿病科是以刘健教授为学科带头人，立足于新安特色医学的科研团队和国家中医药临床重点专科。在新安医学理论指导下，结合多年理论研究、临床实践和动物实验，刘教授总结RA的病机为脾虚湿盛、气血亏虚、痰瘀互结，脾虚为本，湿浊痰瘀为标，脾胃虚弱，气血不足，营卫失调，经脉失养，或脾胃虚弱，运化失常，湿浊内生，痹阻经络，或湿盛郁久，痰瘀互结，脉络阻滞，在临床上多呈现虚实夹杂、痰瘀互结的特征[2,3]。针对RA的病因病机特点，刘健教授提出了类风湿关节炎从脾论治的观点，采用益气健脾化湿通络法治疗取得了良好效果[4]。

医院信息系统（HIS）记录的电子医疗数据（electrical medical records，EMRs）是临床用药规律的最基础、最可靠、最朴素、最原始的载体，具有采集信息全面、真实、准确，数据量巨大等优势，是真实世界临床实际用药特征的直接数据源，具有很好的学术价值，可以从信息架构上支持开展以解析临床用药特征为目标的历史前瞻性研究[5]。本文采用复杂网络技术、关联规则回顾性分析安徽中医药大学第一附属医院风湿病科RA住院患者的病历资料，旨在探讨真实世界从脾论治类风湿关节炎的配伍模式或规律。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

依据2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的最新RA分类标准和评分系统[6]。根据评分系统评分，总得分6分以上可诊断RA。RA的病情活动标准：采用欧洲抗风湿联盟制定的改良疾病活动性标准（3变量），简称DAS28-3[7]。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄18-75岁；②符合RA诊断标准；③患者均为活动期，DAS28评分＞2.6；④治疗前后均有实验室生化检查。

排除标准：①不符合RA诊断标准；②合并心血管、脑、肺、肝、肾和造血系统等严重疾病或近期有严重感染以及严重关节外表现需要使用糖皮质激素的患者；③妊娠期或哺乳期女性患者；④治疗前或治疗后无实验室生化检查单；⑤精神病患者；⑥晚期患者，关节严重畸形，完全丧失关节功能者；⑦研究者认为不宜纳入者。

1.3 病历来源

4 000 例类风湿关节炎患者均来自2012年5月到2016年12月于安徽中医药大学第一附属医院风湿病科住院病人，符合诊断及纳入标准。本次研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。将没有使用中药内服患者的设为对照组，使用中药内服患者的设为实验组，实验组3 643例，对照组357例。实验组男425例，女3 218例，男：女（1:7.57），年龄19-73岁，平均年龄（52.18±13.52）岁。对照组男45例，女312例，男：女（1:6.93），年龄18-75岁，平均年龄（52.86±12.41）岁。两组的性别、年龄、病程等差异无统计学意义。选取下列生化指标：血沉（ESR）、超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP-AB）、补体C3、补体C4、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）。所涉及生化指标均在安徽中医药大学第一附属医院实验中心检测，ESR采用魏氏法，RF、hs-CRP、CCP-AB、C3、C4、IgA、IgG采用日立7060型全自动生化分析仪进行测定。

1.4 统计学分析

1.4.1 数据挖掘的数据预处理

用药后ESR、RF、Hs-CRP、IgA、IgG、C3下降或者不变取值定为1，上升定为0（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为1，反之，不利于疾病发展取值为0）。治疗中药“有”取值定为1，“无”取值定为0。

1.4.2 数据分析

1.4.2 .1 描述性分析

将资料按以上数据处理规定输入Excel 2010表中，建立数据库，分析药物使用频率，并根据高频药物性味归经，归纳总结治疗法则与规律。

1.4.2 .2 复杂网络技术

两组患者核心处方情况采用复杂网络技术，根据处方配伍网络中的节点度以及节点配伍的权重分布，可发现处方配伍网络的核心节点及其配伍。

1.4.2 .3 关联规则分析

采用IBM SPSS Modeler14.2中的Apriori模块为挖掘工具来探讨所用健脾类中药与其他类型中药之间的关联以及健脾类中药组合与免疫炎症指标间的关系。关联规则置信度设为80%，支持度设为20%。

1.4.2 .4 实验指标分析

采用基于入院时实验室指标1:1匹配的方法，验证对照组与实验组的疗效差异。

2 结果

2.1 免疫、炎症等实验室指标变化

两组治疗前后指标差值比较，实验组Hs-CRP、RF、ESR、IgA、IgG、C3较对照组治疗后降低明显，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）（表1）；两组CCPAB、C4差异无统计学意义，故进行药物与指标关联时选择Hs-CRP、RF、ESR、IgA、IgG、C3等六个指标。

表1 免疫、炎症等实验室指标变化

表2基于类风湿关节炎患者3 643张处方前20味药物频数的分布

2.2 药物频数分析

共有355味药物3 643张处方纳入研究，使用最为频繁前20味药物如表2所示，大致包括健脾类中药、活血化瘀药、祛风湿药、清热药四大类，健脾类（健脾化湿药）中药包括利水渗湿药、补虚药、理气药、消食药、化痰药。排名前三的是茯苓、甘草、陈皮，频次在60%以上的有茯苓、甘草、陈皮、丹参、薏苡仁、红花、山药、威灵仙、桃仁等，核心处方为：茯苓、甘草、陈皮、丹参、薏苡仁、红花、山药、威灵仙、桃仁、蒲公英。

图1 基于类风湿关节炎患者3 643张处方核心处方图

2.3 健脾化湿药与其他类中药的关联

关联规则是寻找同一个事件中出现的不同项之间的相关性，即找出事件中频繁发生的项或属性的所有子集，以及它们之间的相互关联性。关联规则A→B的置信度是数据库中包含A同时也包含B的百分比。将健脾化湿药（利水渗湿药、补虚药、理气药、消食药、化痰药）设置为后项，将活血化瘀药、祛风湿药、清热药等设置为前项，置信度设为80%，支持度设为20%，取置信度最高的20位关联组合，见表3。

2.4 药物与指标的关联

将健脾化湿药（利水渗湿药、补虚药、理气药、消食药、化痰药）+活血化瘀药、祛风湿药、清热药等设置为前项，将ESR、RF、Hs-CRP、IgA、IgG、C3等指标设置为后项，置信度设为80%，支持度设为20%，取置信度最高的药物指标关联组合，见表4、5。

3 讨论

RA患者在慢性滑膜炎的发生过程中，存在着大量炎性细胞从外周血迁移，如Th1淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞等。这些细胞聚集在RA患者关节滑膜组织，进而产生多种炎性介质[8]。RA患者体内存在着细胞因子平衡失调，主要表现为促炎因子IL-17、TNF-α等上升及抑炎因子IL-4、IL-35等下降，从而导致机体免疫炎症反应的发生[9]。疾病活动时RF、Hs-CRP、ESR、IgG、IgA、C3、C4、CCP-AB等免疫炎症指标均有不同程度的升高，两组治疗前后指标差值比较，实验组Hs-CRP、RF、ESR、IgA、IgG、C3较对照组治疗后降低明显，说明中医药能改善类风湿关节炎免疫炎症指标，调节免疫炎症机制。

表3 健脾化湿药与其他类中药的关联

根据真实世界药物频数分析，处方中利水渗湿药、补虚药、活血化瘀药占了重要比重。排名前20味中药包括了利水渗湿药（茯苓、薏苡仁、泽泻）、补虚药（甘草、山药、黄芪、杜仲、白术）、理气药（陈皮）、活血化瘀药（丹参、红花、桃仁、鸡血藤）、清热药（蒲公英、白花蛇舌草、黄芩）、祛风湿药（威灵仙、豨莶草）、消食药（麦芽）、化痰药（半夏）。脾虚则生湿，湿盛则壅脾，利水渗湿药能利水消肿，湿无所聚，痰无所生，则脾气健旺[10]。所用补虚药以补气药为主，皆归脾经，可补气健脾，扶正驱邪，土旺则胜湿。理气药味多辛苦温芳香，“逸者行之”、“气行则湿化”，可用于湿热、寒湿困脾，或脾胃气滞、气虚之证。消食药味甘性平，主归脾胃经，消食化积以健脾。“脾为生痰之源”，脾虚则津液不归正化聚湿生痰，化痰药能燥湿化痰或清化痰热，痰化湿消则脾气健旺[11]。可见，利水渗湿药、补虚药、理气药、消食药、化痰药，或从补气健脾、理气和中以化痰湿，扶正以祛邪，或从利水渗湿化痰以培脾土，祛邪以扶正，均可起到健脾化湿之功，验证了我院从脾论治类风湿关节炎的学术思想。

复杂网络技术得出核心处方为：健脾化湿药（茯苓、甘草、陈皮、薏苡仁、山药）、活血化瘀药（丹参、红花、桃仁）、祛风湿药（威灵仙）、清热药（蒲公英）。关联规则分析，利水渗湿药茯苓与清热药白花蛇舌草、蒲公英，活血化瘀药桃仁、红花、鸡血藤，祛风湿药豨莶草、威灵仙存在明显关联关系，置信度达93%以上。利水渗湿药薏苡仁与清热药白花蛇舌草、蒲公英存在明显关联关系，置信度达91%以上。理气药陈皮与清热药白花蛇舌草、蒲公英，活血化瘀药桃仁、丹参、红花，祛风湿药威灵仙、豨莶草存在明显关联关系，置信度达90%以上。

表4 指标与药物的二项关联

表5 指标与药物的三项关联

化痰药姜半夏、祛风湿药豨莶草与Hs-CRP、ESR降低关联度较高，补气药白术、活血化瘀药丹参与RF降低关联度较高，补气药山药、清热药蒲公英与C3降低关联度较高，补虚药杜仲和祛风湿药威灵仙、活血化瘀药红花与IGA、IGG降低关联度较高。三项关联分析：化痰药姜半夏、祛风湿药豨莶草分别与清热药蒲公英、活血化瘀药桃仁和Hs-CRP、ESR降低关联度较高，补气药黄芪、甘草、活血化瘀药丹参与RF降低关联度较高，补气药山药、清热药蒲公英、祛风湿药豨莶草与C3降低关联度较高，消食药麦芽、清热药蒲公英、祛风湿药威灵仙与IGA降低关联度较高，补虚药杜仲、甘草、活血化瘀药红花与IGG降低关联度较高。痹病日久不愈[12]，“必有湿痰败血瘀滞经络”，痰瘀互结是RA的病理变化关键，痰湿、瘀血阻滞贯通疾病始终，活血化瘀药能行血活血，可使瘀滞消散、血脉通畅[13]。外感湿热，或素体湿盛，日久化热，或外感风热，与湿相合，湿热留恋于肢体经络，活动期RA患者关节多红肿热痛，清热药能泻火、解毒、凉血，具有解热抗炎、消肿止痛的作用[14]。祛风湿药能祛风除湿、通络止痛，可用于痹证肢体疼痛、关节不利、肿大、筋脉拘挛等症。

综上所述，针对类风湿关节炎脾虚湿盛、气血亏虚、痰瘀互结的病机，虚实夹杂、痰瘀互结的特点，以健脾化湿药为核心，与活血化瘀药、清热药、祛风湿药之间的配伍是组方的关键，治疗大法为健脾化湿以治本，清热利湿以治标，兼以行气活血化瘀、祛风除湿通络，标本兼治，攻补兼施，可有效改善患者免疫、炎症等实验室指标，表明了我院从脾论治类风湿关节炎的科学性、组方配伍的有效性。

1 曹永贺,刘健.从脾论治类风湿关节炎的研究概述.风湿病与关节炎,2014,3(06)：:65-67+80.

2 刘健.类风湿性关节炎从脾论治探讨.安徽中医学院学报,2004,23(1):1-4．

3 郭锦晨,刘健,忻凌,等.基于关联规则挖掘健脾中药对湿热痹阻型类风湿关节炎患者免疫炎症的影响.时珍国医国药,2017,28(04):1002-1004.

4 万磊,刘健,程园园,等.基于脾虚湿盛病机的类风湿关节炎“从脾论治”研究.中国临床保健杂志,2012,15(05):455-458.

5 张寅,谢雁鸣,陈岑,等.基于关联规则Apriori算法的真实世界复方苦参注射液治疗恶性肿瘤联合用药药理作用特征的回顾分析.中国中药杂志,2017,42(02):378-384.

6 Villeneuve E,Nam J,Emery P.2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis.Rev BrasReumatol,2010,50(5):481-483.

7 刘健,徐桂琴.新风胶囊治疗类风湿关节炎临床疗效的系统评价.中医药临床杂志,2011,23(6):502-508.

8 郭锦晨,刘健,万磊,等.氧化应激及炎症反应在类风湿关节炎中的研究进展.风湿病与关节炎,2016,5(09):68-71+76.

9 孙玥,刘健,万磊,等.新风胶囊改善类风湿性关节炎患者心功能的机制.细胞与分子免疫学杂志,2015,31(01):93-96+99.

10郭锦晨,刘健,王文静,等.《医学心悟》痹证治法特色.安徽中医药大学学报,2016,35(01):6-7.

11郭锦晨,刘健,忻凌,等.基于关联规则挖掘分析中医内外合治对湿热痹阻型类风湿性关节炎患者免疫炎症氧化应激的影响.辽宁中医杂志,2017,44(07):1364-1367.

12章平衡,刘健,谈冰,等.中医活血化瘀通络法治疗类风湿关节炎血瘀证的研究进展.中国临床保健杂志,2014,7(6):658—661.

13章平衡,刘健,谈冰,等.新风胶囊通过调节NF-κB通路改善类风湿关节炎患者高凝状态.免疫学杂志,2016,32(01):49-55.

14郭锦晨,刘健,忻凌,等.湿热痹阻型类风湿关节炎中医内外合治的临床数据挖掘研究.新中医,2017,49(04):198-203.