泛硫乙胺的生产及应用

郑中红+姜伟林+白彦兵

摘 要：泛硫乙胺是泛酸系列产品之一，在国外广泛应用于医药临床降高血脂药和各种食品膳食剂中，但在国内的生产研究及应用均处于初始阶段。文章作者介绍了泛硫乙胺在国内外生产及应用情况，并分析了国内应用前景。

关键词：泛酸；膳食剂；辅酶A；原料药

泛硫乙胺又名潘特生，是由其英文Pantethine的音译而来，是泛酸的酰胺形式化合物，可以看成泛酰巯基乙胺较稳定的二硫聚合物，是组成辅酶A的重要前体物质，同时还是乳酸杆菌的生长因子结构中的一个重要组成部分，其天然存在形式为D（+）-构型，是维生素B5的更有效形式。

泛硫乙胺的化学名为：N，N′-[二硫基双[2，1-联二乙基亚氨基-（3-氧代-3，1-丙二基）]]双[2，4二羟基-3，3-二甲基丁酰胺]，英文名为：N，N|-[Dithiobis[2，1-ethanediylimino-（3-oxo-3，1-propanediyl）]]bis[2，4-dihydroxy-3，3-dimethylbutanamide]、D-Pantethine syrup、Pantethine，分子式：C22H42N4O8S2，摩尔质量：554.73，是一种无色至淡黄色的、具有微弱气味的澄清、粘稠状液体，其结构式如下：

泛硫乙胺作为辅酶A的前驱物质[1]，主要用于医药工业和食品膳食剂的生产，其功能主要能改善生物体内蛋白质代谢异常，使过氧化脂质的形成及血小板聚焦得到抑制，防止血管壁沉积胆固醇。市售的泛硫乙胺（CAS号：16816-67-4、138148-35-3）有含量80%的泛硫乙胺原料药、泛硫乙胺片剂、泛硫乙胺胶囊、泛硫乙胺颗粒等，本文作者主要介绍含量80%的泛硫乙胺原料药。

1 泛硫乙胺的国内外生产研究情况

在泛硫乙胺的合成中，关键的反应步骤是泛酸中的羧基和胱胺中的氨基形成酰胺基的反应。它和蛋白质合成中肽键的生成类似，所以泛硫乙胺的合成主要是模拟肽的合成方法。到目前为止它的合成途径主要有以下3种：第一种途径是直接用泛酸或泛酸钙和胱胺或胱胺盐反应，生产酰胺键来合成；第二种途径是先将泛酸上的二个羟基保护起来，然后再进行泛酸上的羧基和胱胺上的氨基生成酰胺键的反应和脱保护基的反应；第三种途径是通过重要中间体：2-（2-D-泛解酰胺乙基）-2-噻唑啉来合成。由于第一种合成途径简单，目前普遍被采用，具体合成路线如下：

化学法或酶拆分 β-丙氨酸钙 胱胺或其盐类

↓ ↓ ↓

dl-泛解酸内酯→D-泛解酸内酯→D-泛酸钙→泛硫乙胺粗品→过阴、阳离子交换树脂或大孔吸附树脂→泛硫乙胺成品。

上世纪60年代，日本已开发并工业化生产泛硫乙胺，于1967年制成泛硫乙胺各种制剂等药品上市。此后，陆续有西班牙、意大利和澳大利亚的制药企业从日本第一制药公司购买泛硫乙胺作为原料药，加工成制剂投入市场。近几年来，随着泛硫乙胺缩合工艺改进和泛硫乙胺分离纯化技术的不断深入研究，国内已经能生产出高收率、高纯度的泛硫乙胺原料药。

国内外生产泛硫乙胺原料药的企业主要有日本第一制药公司、日本相互药工、意大利Cosma SpA、浙江杭州鑫富药业股份有限公司；生产泛硫乙胺制剂的生产厂家主要有日本第一制药公司、美国Coen-zyme-A Technoloyies Ins。

泛硫乙胺的国际市场总需求量为1020t/a以上，生产企业产品质量指标遵循各自的企业标准或日本药典质量标准规格。表1为泛硫乙胺原料药的质量指标。

2 泛硫乙胺的物性及功能

2.1 产品的物理化学性能

泛硫乙胺具有低粘度、溶解性能好，是应用于其他领域的潜力泛酸系列产品。

（1）低粘度

泛硫乙胺为粘稠状的无色至淡黄色透明液体，含水量20%左右，在室温下能方便自如地操作它。在相同温度下对比，它的黏度比其他液体状泛酸系列产品低。因此，它具有理想的黏度，相比较其他液体状泛酸系列产品，它在使用上更具优势。

（2）化学稳定性

它在空气中、光照、潮濕及中性至弱酸性环境下都很稳定，只有在强酸、强碱中容易被破坏分解，在强碱中尤甚。

（3）溶解性

泛硫乙胺易溶于水和甲醇中，能溶于乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等有机溶剂，不溶于乙醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、氯仿等有机溶剂。

（4）无毒性

泛硫乙胺对雌、雄小鼠和雌、雄大鼠经口LD50均大于10.0g/kg，属实际无毒级；未见潜在致突变作用；在最大剂量为667mg/kg体重下，泛硫乙胺对大鼠未观察到有害作用。

2.2 产品的生化功能

临床医学上应用泛酸、泛硫乙胺作为辅酶A合成的前体物质，能改善蛋白质代谢异常、血管壁脂质代谢异常和血小板机能异常等生化作用，用于预防和治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脂肪肝；改善血液中的血小板数和出血倾向。

由于泛硫乙胺分子是泛酰巯基乙胺的氧化形式，具有一定的稳定性，且其分子结构更接近辅酶A，所以泛硫乙胺更具有生化活性。与叶酸相比，它在生物体内更容易被转化，从而合成辅酶A，提高生物体内辅酶A浓度水平，促进了辅酶A的生化作用：如参与体内众多代谢途径、参与机体大量必需物质的合成、参与激活脂肪酸代谢、激活免疫作用等。

3 泛硫乙胺的应用情况

3.1 泛硫乙胺在国外的应用研究情况

最早研究泛硫乙胺的国家为日本，于1966年成功开发泛硫乙胺原料，并于1967年制成药品制剂上市应用于临床，至今已有近50年的使用历史。日本第一制药株式会社对泛硫乙胺有非常深入地研究，并申请了多项专利。

3.1.1 在医药临床中的应用

泛硫乙胺作为辅酶A的重要前体物质，具有诸多的生化功能，在医药应用方面，泛硫乙胺作为降血脂药，能降低血清中总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、甘油三脂的浓度，以及增高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇浓度；作为肠蠕动促进剂，用于治疗迟缓性便秘及术后肠道麻痹；作为皮肤抗炎剂。

在臨床应用方面，国外只对泛硫乙胺的降血脂作用的应用有比较多的临床研究，日本将泛硫乙胺以单方制剂作为高血脂药和以复方制剂作为营养保健药，应用于临床40多年，降血脂效果得到认可。

3.1.2 在保健食品中的应用

过去，因国外发达国家物质生活水平高和自古以来的饮食文化，喜好高脂肪食品，高血脂症人群占相对比例较高；所以，现在国外营养学观念提倡除了改善饮食结构，还倡导利用保健食品促进和保持健康并降低发病危害；因泛硫乙胺具有的特殊生化功能，所以它作为能够预防和降低心脑血管疾病的保健食品应运而生。在美国，对泛硫乙胺作为膳食补充剂的应用研究非常活跃，市场上出现了大量的泛硫乙胺膳食补充剂，剂型大多为软胶囊，也有少量为含片，剂量一般为600mg/d。

3.2 泛硫乙胺在国内的应用前景

国内泛硫乙胺的研究起步较晚，2000年代初期才有浙江杭州鑫富药业股份有限公司一家开始对泛硫乙胺原料生产技术及其制剂进行研究，并于2000年代中期开始批量生产泛硫乙胺原料。在这之前，因泛硫乙胺原料所限，国内的药品制剂生产厂家均从日本第一制药株式会社进口泛硫乙胺液体原料或颗粒，加工成片剂或分装成胶囊作为高血脂药销售。

国内已将泛硫乙胺作为高血脂药应用于医药领域，但在保健食品领域的应用几乎为空白。中国随着近30多年来经济的飞速发展，人们的物质生活也越来越丰富，伴有高血脂症的心脑血管疾病患者随之增多，心脑血管疾病已成为了威胁人类健康的头号杀手；所以将泛硫乙胺应用于保健食品领域，用于预防高血脂症和广大需要调血脂、减肥、抗疲劳、补充能量等亚健康人群中尤为重要。

4 结束语

中国泛酸工业经过近20年的不断发展壮大，泛酸钙的产量已达到全球第一，泛醇的用量在不断增加，泛醇乙醚也占有了一定量的市场，对于这些成就的取得，我们可喜可贺。但是，泛硫乙胺作为辅酶A的重要前体物质，且其生化功能广泛，在国外应用研究非常活跃，作为食品膳食剂备受推崇；而在国内仅有几家企业生产应用它，更令人担心的是，它在我国的保健食品应用领域几乎为零。

参考文献

[1]A.F.Wagner.Vitamins and Coenzymes[M].New york：john Wiley & Sons，Inc.，1964：99.

[2]M.Shimizu，G.Ohta，O.Nagase，S.Okada，Y.Hosokawa，Chem.& Pharmace utical Bull.，1965，13：180-188.