制药企业原料药合成车间设备清洗验证探讨

刘佳峰++陈猛

摘 要：在原料药的合成工序结束后，合成反应所涉及的各罐会有相关物质的残留，如有机溶媒等，此时需要对清洗方法进行研究和验证，保证设备按照此清洗方案实施后能够达到预期的目的，为下批反应做好准备。设备清洗验证主要分为验证方案准备阶段和验证的实施两个阶段。该文对这两个阶段的主要流程进行了梳理和探讨。

关键词：制药 原料药 合成 清洗验证

中图分类号：R955 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）08（a）-0229-01

1 清洗方案准备阶段

（1）对车间生产所涉及到的生产设备或者生产区域进行仔细、全面的考察，以难以清洗的、具有代表性的部位作为取样点。

（2）选择生产中最难溶解或清洗的物质作为待检测物，以清洗结束后允许的最大残留量最为合格标准，通过相应的检验得出含量，用来确定设备清洗的程度，必要时可以考察清洗剂的残留量。限度标准有以下三个原则。

①分析方法客观上能达到的程度。如浓度限度在百万分之十，适用于生产液态的产品。此限度只适用于残留物能溶解到下批产品中且能均匀分布到整个批次的产品中去。

②生物活性限度。指下一批产品每日最大的使用剂量中，允许上一批产品的残留量不得超过最小日剂量的千分之一，此限度适合于高致敏性和高生物活性的药品。

③以目测检验为依据的限度。如不得有目视可见的残留物质。此项为半定量标准，为限度标准的补充项。

某些情况下，假如需要清洗的某活性成分的化学稳定性较弱，或在清洗和之后的存储条件下不稳定，反应生成其他物质，若该物质对人有相对较大的毒性，则必须限制其在该产品中的含量。此种情况下，制定相应残留物的限度时必须考虑此类物质对下一批产品带来的影响。

若设备或区域清洗后立即投入下批次的生产，应保证在清洗的过程中设备或区域不被污染，按相应的规定控制微生物的级别。

（3）准备待检测物质的标准品，并绘制标准曲线。

（4）清洗剂的选择。

清洗剂的要求有：易溶解残留物、不对设备产生损坏、清洗剂自身易被清洗。若在清洗过程中用到有机溶剂，则参考ICH中“残留溶剂指南”的规定：一、二级溶剂不能作为清洗剂，三级溶剂可以作为清洗剂，且在下一批次的生产中，溶剂的残留浓度不得超过初始溶剂浓度的0.5%。

（5）清洗方法的选择。

清洗方法的制定应综合考虑产品、设备、工艺的特点，保证清洗的重现性和验证结果的准确性。清洗方法有以下几个方面。

①确定清洗人的工作职责和清洗工作中应注意的关键点。

②确定清洗的主体及详细的要求。

③使用的清洗剂的名称、配制方法、数量。

④使用的清洗工具及其清洁和存放的要求。

⑤清洗方式和相应的要求。

⑥清洗频率。

⑦清洗有效期及超过清洗有效期的办法。

（6）取样方式的确定。

目前较为认可的取样方式主要有最终淋洗水取样和擦拭取样。

①最终淋洗水取样。此方法适用于设备内表面较为光滑，管道较多且长度较长，或擦拭取样不易接触到的情况。具体方法：按照流洗水的流经路线，选择最下游一个或几个排水处作为取样口，按照微生物和化学检验样品的取样规则，收集清洗最后一次淋洗的水样。或淋洗结束后，加入一定量的工艺用水，在设备内循环后在规定位置取样。

淋洗水样需要检验残留物的浓度和微生物污染水平。残留物的检测必须根据检出的灵敏度规定清洗量。无菌药品生产涉及到的淋洗水的可见异物和不溶性微粒应符合无菌药品的标准。

②擦拭取样。此法适用于设备和设施表面残留物的测定。用洁净的或含有乙醇的棉棒擦拭相应的位置，对最为难清洁的部位取样，考察最难清洁的部位的残留物水平，以此来评价整个生产设备的清洗状况。

具体操作方法：

①擦拭面积的确定。擦拭面积应以获取的残留物的量在监测方法的线性范围内。一般可取25 cm2或100 cm2。

②用适量的溶剂沾湿药签，挤压除去多余的溶剂。

③平稳而缓慢的擦拭取样点的表面，擦拭的过程应覆盖整个表面，然后用药签的另一面进行擦拭，但路线与之前的方向垂直。

④擦拭结束，将药签放在试管内，将盖旋紧。

⑤按步骤“②”浸湿药签，直接放至试管内并旋紧，最为对照品。

⑥所有使用的试管应注明产品名称、号码、取样位置、取样日期、取样目的等。

擦拭取样用于微生物取样时，应使用无菌的擦拭棒，取样步骤同上。

（7）检测方法的确定

所选检测方法应对被检测物质有足够的专属性和灵敏度。若无法定的检测方法，则需对新开发的检验方法做科学的验证。

（8）验证方案的起草和培训

验证方案的内容有：验证目的、验证人员、待检测物质、限度标准、清洗方式、检验方法及取样方式。为保证清洗规程的可靠性，验证至少重复3次，并且所有的数据均应符合限度标准。

2 清洗实施阶段

2.1 清洗实施前期

验证方案批准后，所有的工作必须按照该方案进行，包括清洗、取样、检验。获取数据后，进行结果评价，得出结论。若得出的结论无法保证清洗达到预定的目标，则需详细查找原因，针对查找出的原因，进行相应的改进，然后进行再次的验证，直至结果达到预期的目标。

当试验结束且达到预期的目的后，即可起草验证报告。报告的内容有以下几个方面。

（1）清洗方案执行情况的具体描述，并附清洗记录。

（2）检验结果及其结论，并附检验报告和检验记录。

（3）若有偏差，应有说明，并附偏差记录和调查。

（4）此次验证的最终结论。

2.2 清洗实施后期

（1）清洗方法经过验证，判定合格，应将其纳入清洗规程，进行日常监控并确定再验证的周期。

（2）当发生某些变化时，应重新进行清洗方法的再验证，验证完成后，对相应的清洗规程进行修改。

变化举例：

（1）清洗用的清洗剂改变，或者清洗程序有调整时。

（2）生产新产品且相对更难清洗时。

（3）清洗涉及到的设备或厂房有重大变更时。

3 结语

通过以上方法，可以保证清洗验证的完整性和科学性，对企业清洗验证的管理提供参考依据，为车间进行实际的操作提供理论的指导，保证企业质量管理的良好运行，为生产优质高效的药品打下良好的基础。

参考文献

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