原料药产地变更对药品质量的影响

杨金东

摘 要：药品质量是指能满足规定要求的需要的特征总和。因此，药品质量管理体系应包括影响药品质量的所有因素。其工作内容包括专业技术和管理技术两个方面，对影响工作质量的人、机、料、法、环五大因素进行控制，防止不合格重复发生，尽可能地减少损失。原料药，指用于生产各类制剂的原料药物，但病人无法直接服用的物质。原料药质量控制是药品质量管理体系重要环节。在实际生产过程中会遇到原料药产地变更的情况。国内生产药品制剂所用原料药的新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，并且已获得国家食品药品监督管理局批准（并获得GMP认证），而且不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。本文对原料药产地变更对药品质量的影响进行综述。

关键词：原料药；变更；影响

药品质量是指能满足规定要求的需要的特征总和。因此，药品质量管理体系应包括影响药品质量的所有因素。其工作内容包括专业技术和管理技术两个方面，对影响工作质量的人、机、料、法、环五大因素进行控制，防止不合格重复发生，尽可能地减少损失。原料药，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，但病人无法直接服用的物质。原料药质量控制是药品质量管理体系重要环节。在实际生产过程中会遇到原料药产地变更的情况。国内生产药品制剂所用原料药的新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，并且已获得国家食品药品监督管理局批准（并获得GMP认证），而且不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。本文对原料药产地变更对药品质量的影响进行综述。

1变更原料药产地对药品的影响

不同企业生产的原料药在杂质种类数量和总量上会存在很大的差异。变更原料药产地后杂质的控制，直接关系到药品的质量安全性[1]。原料药在杂质主要有残留溶剂、无机杂质、有机杂质。有机杂质主要有降解产物、试剂、配位体、催化剂、反应起始物、副产物、中间体等。无机杂质主要有试剂、无机盐、重金属、活性炭等。残留溶剂主要有四氯化碳（4ppm）、N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2-二氯乙烯（1870ppm）、环己烷（3880ppm）、1，1-二氯乙烷（8ppm）、1，1，1-三氯乙烷（1500ppm）、2-甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2-三氯乙烯（80ppm）、1，2-二甲氧基乙烷（100ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N-甲基吡咯烷酮（4840ppm）、戊烷、甲酸、乙酸、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、乙酸丁酯、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯等。原料药产地变更不能仅依靠注册质量标准的检测办法，必须做充分的产品研发建立有效的检测方法。原料药杂质的测定方法主要有直止接测定（HPLC、TLC、HPCE、GC等）和间接测定（溶液的颜色检查等），如胡晓、唐小海、谢永美、杨丹、霍晓方等采用RP-HPLC法测定S-奥美拉唑钠及其有关物质的含量；刘淑平、王东凯、高斐等采用RP-HPLC法测定注射用奥美拉唑钠中奥美拉唑及有关物质含量；韩木南、陈晓辉、其其格等采用高效液相色谱法测定L-肌肽原料药的含量及其有关物质。袁耀佐、吴宇宁、赵卫等采用丙酸增强电喷雾离子化效率液质联用法推定硫酸依替米星检出有关物质的结构[2-5]。

2变更原料药产地对药品溶出度的影响

早在几十年前就有人指出，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提。溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。如果某些药物迅速被人体吸收，可能产生明显的不良反应，药物的溶解速度极为缓慢，可能影响药效，所以制剂中药物的溶出速率应予以控制。不同原料药企业，会带来原料药不同的粉体学特征。粉体学是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。粉体粒子大小会影响溶出度和生物利用度，粉体的流动性、相对密度等性质会影响散剂、胶囊剂、片剂等按容积分剂量的准确性，粉体的密度、分散度及形态等性质会影响药物混合的均匀性等。

3对企业变更控制

原料药产地變更除了考察原料药生产企业的资质外，还应考察变更后原料药合成路线、设备等，评估变更可能带来的质量影响并做相关实验研究。当原料药质量特性可能出现对制剂产品质量不利的影响时，应要求原料药供货企业提高质量，如不能满足要求应考虑其他供应商。根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门受理并审批。申请人在提交纸质资料之前，应先完成电子申请程序，在国家食品药品监督管理局网站申请 、修改、保存、打印、核对电子文档和纸质文档的数据核对码一致。申报资料主要有新旧产地原料药的质量标准；对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；药品批准证明文件及其附件的复印件、《药品生产许可证》、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书；新旧产地原料药的质量对比研究资料；对变更前后药品制剂质量比对研究，证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化；对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察等。

参考文献：

[1]RP-HPLC法测定S-奥美拉唑钠及其有关物质的含量[J].胡晓，唐小海，谢永美，杨丹，霍晓方，刘爱，侯敬萍，宋航.中国药房.2009（22）

[2]RP-HPLC法测定注射用奥美拉唑钠中奥美拉唑及有关物质含量[J].刘淑平，王东凯，高斐，赵鹏，张印策.沈阳药科大学学报. 2006（06）

[3]高效液相色谱法测定L-肌肽原料药的含量及其有关物质[J].韩木南，陈晓辉，其其格，纪晓影，毕开顺.中国药学杂志.2009（14）

[4]丙酸增强电喷雾离子化效率液质联用法推定硫酸依替米星检出有关物质的结构[J].袁耀佐，吴宇宁，赵卫，王昉，苏晓春，谭力，张玫，胡昌勤.中国药学杂志. 2015（20）

[5]药品制剂中所用原料药产地变更关键问题探讨[J].史继峰，王亚敏，刘璐.中国新药杂志.2014（08）