伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛的效果及对血管内皮功能和动脉硬化程度的影响

郑微微

[摘要] 目的 探讨伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛的效果及对血管内皮功能和动脉硬化程度的影响。 方法 选取2012年1月～2015年1月辽宁省本溪市本钢总医院心内科收治的170例稳定型心绞痛患者，依照随机数字法将其随机分为两组。对照组85例采用阿替洛尔治疗，观察组85例采用伊伐布雷定治疗。比较两组临床疗效，以及治疗前和治疗4周后血管内皮功能、动脉硬化程度的变化情况。 结果 两组临床疗效比较，差异有统计学意义（u = 2.814，P < 0.05）。治疗后观察组静息心率（RHR）、最大运动量心率（EHR）、心绞痛发作频率及发作持续时间均明显低于或短于对照组（P < 0.05）。治疗后观察组血清中一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）水平显著高于对照组，内皮素-1（ET-1）、丙二醛（MDA）水平及肱-踝脉搏波传导速度（baPWV）值均显著低于对照组（P < 0.05）。 结论 伊伐布雷定治疗稳定型心绞痛能够有效降低RHR及EHR，改善患者血管内皮功能和动脉硬化情况，疗效确切。

[关键词] 稳定型心绞痛；伊伐布雷定；血管内皮功能；动脉粥样硬化

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（c）-0160-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ivabradine on stable angina pectoris and its influence on vascular endothelial function and atherosclerosis. Methods One hundred and seventy patients with stable angina pectoris admitted to Department of Cardiology， General Hospital of Benxi Iron and Steel Co.，Ltd. from January 2012 to January 2015 were selected and randomly divided into two groups by random number table. 85 cases of control group were treated with Atenolol， 85 cases of observation group were treated with Ivabradine. The clinical curative effect and the changes of vascular endothelial function and arteriosclerosis status before treatment and after treatment for 4 weeks were compared. Results The difference of the clinical curative effect between the two groups was statistically significant （u = 2.814， P < 0.05）. After treatment， the resting heart rate （RHR）， exercise heart rate （EHR）， angina attacks times and duration of the observation group were much lower or shorter than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of nitric oxide （NO） and superoxide dismutase （SOD） in the observation group were much higher than those in control group， the levels of endothelin-I （ET-1）， malondialdehyde （MDA） and the value of brachial-ankle pulse wave velocity （baPWV） in the observation group were much lower than those in control group （P < 0.05）. Conclusion Ivabradine in the treatment of stable angina pectoris can decrease the RHR and EHR effectively， and also can improve the vascular endothelial function and arteriosclerosis status， which has definite therapeutic effect.

[Key words] Stable angina pectoris； Ivabradine； Vascular endothelial function； Arteriosclerosis

穩定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）是一种病理基础简单的冠状动脉疾病，临床表现为下颌、上臂、胸或肩背憋闷疼痛[1-2]。不少研究显示[3-4]，血管内皮功能的损伤、冠状动脉的狭窄及硬化易诱发冠脉不良事件的发生。故临床治疗中，缓解SAP临床症状的同时，更应关注患者血管内皮功能及动脉硬化程度。伊伐布雷定[5-6]是一种特异性、选择性If电流抑制剂，通过减慢患者心率，降低心肌耗氧量，有效缓解心绞痛。目前，有关伊伐布雷定对患者血管内皮功能及动脉硬化情况的影响鲜有报道。本文旨在研究该药对SAP患者血管内皮功能及动脉硬化情况的影响，以期探讨其临床疗效及预后效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象为辽宁省本溪市本钢总医院心内科2012年1月～2015年1月收治的170例SAP患者，其中，男65例，女105例，年龄40～67岁，平均（50.1±4.5）岁。纳入标准：①符合《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[7]的诊断标准，且心绞痛CCS分级Ⅰ～Ⅲ级。②具有心绞痛症状，且符合下列条件之一或多项：冠脉介入或冠脉搭桥术超过6个月；心肌梗死超过3个月；缺血型心电图改变；冠脉造影显示一条或多条冠状动脉口径狭窄超过50%；心绞痛发作时，心电图结果出现ST段抬高超过1.0 mm或P-R段相比壓低超过1.0 mm。③运动平板试验结果阳性。④左心室射血分数超过50%。⑤病史超过3个月。⑥对本研究知情，且自愿签署知情同意书。排除标准：①急性心力衰竭或急性冠脉综合征者。②先天性心脏疾病或心脏瓣膜疾病者。③慢性肺部疾病或脊柱畸形者。④合并内分泌疾病者。⑤神经肌肉疾病者。⑥3个月内服过胺碘酮或7 d内服过非二氢吡啶类、β受体阻断剂等抗心律失常药者。⑦长期酗酒者。⑧合并心律失常或静息状态下心率低于60次/min者。

按照随机数字法将入选者分为两组。对照组85例，其中男30例，女55例；平均年龄（49.8±5.1）岁；平均病程（5.1±0.4）个月；心绞痛CCS分级Ⅰ级32例，Ⅱ级38例，Ⅲ级15例。观察组85例，其中男35例，女50例；平均年龄（51.0±4.7）岁；平均病程（5.8±0.7）个月；心绞痛CCS分级Ⅰ级30例，Ⅱ级41例，Ⅲ级14例。两组患者性别、年龄、病程、心绞痛CCS分级方面差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。此外，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者均给予基础药物治疗，主要包括他汀类降脂药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林等药物治疗，剂量按说明书服用。观察组给予伊伐布雷定（辰新药业股份有限公司，批号：201325），5.0 mg/次，每天2次。对照组给予阿替洛尔（辰新药业股份有限公司，批号：201134），15.5 mg/次，每天2次。持续治疗4周。

1.3 观察指标

所有患者于治疗前和治疗4周后进行检查。①疗效评价[8]：症状显著减轻，且同程度运动量患者心绞痛发作频率减少≥80%，或未出现过心绞痛视为显效；症状相对减轻，同程度运动量患者心绞痛发作频率减少50%～<80%为有效；症状未有效控制或加重视，且同程度运动量患者心绞痛发作频率减少<50%为无效。②血管内皮功能指标：于患者晨醒10 min取3 mL静脉血，3000 r/min，有效离心半径10 cm，离心15 min，获得血清，采用硝酸盐还原酶法测定一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）及脂质过氧化物丙二醛（MDA）水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定内皮素-1（ET-1）水平。③肱-踝脉搏波传导速度（baPWV）检测：用欧姆龙动脉硬化检测仪（BP203RPE型）检测患者双侧baPWV，取10～15良好图形数值计算患者baPWV均值。④每周对其进行静息心率（RHR）、最大运动量心率（EHR）、心绞痛发作频率、心绞痛发作时间的检测与记录。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件包进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

秩和检验分析发现，两组临床疗效比较，差异有统计学意义（u = 2.814，P = 0.005）。见表1。

2.2 两组治疗前后心率变化情况比较

治疗前，两组患者RHR及EHR比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。经不同方法治疗后，观察组RHR及EHR较治疗前显著降低，且均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后心绞痛发作频率、持续时间比较

治疗前，两组患者心绞痛发作频率、持续时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。经不同方法治疗后，观察组心绞痛发作频率较治疗前显著减少，心绞痛发作持续时间较治疗前显著缩短，且均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组血管内皮功能标志物水平变化比较

治疗前，两组患者血清中NO、ET-1、SOD和MDA水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。经不同方法治疗后，观察组NO和SOD水平较治疗前显著升高，且明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），ET-1和MDA水平较治疗前显著下降，且明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后肱-踝脉搏波传导速度变化比较

治疗后，两组患者baPWV均显著低于治疗前（P < 0.05），且观察组治疗后baPWV明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

3 讨论

研究发现[9]，心绞痛发病多因心肌供需氧不平衡所致，故临床上常用减少心肌耗氧或增加冠脉流量的方法缓解心绞痛症状。扩血管药物在增加冠脉流量方面虽效果明显，但当患者冠脉钙化时，扩管效果则较难实现[10]。减慢心率、降低心肌耗氧量的抗心绞痛药物逐渐成为治疗心绞痛重要的途径[11-13]。伊伐布雷定通过抑制心脏窦房结内If电流，延长心脏动作电位时间间隔，降低窦房结节律，降低患者心率，降低心肌耗氧量，达到控制心绞痛的效果[14-17]。本研究结果也发现，观察组治疗后RHR及EHR明显降低，心绞痛发作频率及持续时间也明显低于或短于对照组，说明伊伐布雷定对SAP的治疗效果明确。

据报道，NO、ET-1、SOD和MDA水平与血管内皮功能损伤具有密切关联[18]。其中NO是一种重要的舒血管物质，它与ET-1相互保持平衡，维持血管正常收缩及舒张特性；ET-1具有强烈的缩血管功能，参与缺血性脑血管疾病的病理过程，且该指标的升高与梗死面积大小相关[19-20]；SOD能对抗氧自由基对细胞的损害，同时修复受损细胞[17]。MDA则在血管内皮细胞受损时会明显升高，反映血管内皮特性[21]。研究发现，两组患者血浆中ET-1和MDA水平在治疗后均明显下降，与治疗前相比差异有统计学意义（P < 0.05），但观察组治疗后ET-1和MDA水平較对照组明显偏低；两组患者血浆中NO和SOD水平在治疗后均明显升高，与治疗前相比差异有统计学意义（P < 0.05），但观察组治疗后NO和SOD水平较对照组明显偏高；说明两种治疗方法对患者内皮均具有保护作用，其中伊伐布雷定对患者内皮的保护作用更为显著。这可能与以下几点内皮保护机制有关：①下调血清中低氧诱导因子-1α表达，拮抗内皮细胞凋亡[22]；②降低血清中血管内皮生长因子浓度，修复受损内皮细胞[23-24]；③平衡体内NO与ET-1水平，维持血管正常收缩及舒张特性，减少梗死面积[25]；④平衡体内SOD与MDA水平，修复受损细胞。

baPWV主要反映动脉搏动由近心端向远心端的传导速度，是反映动脉硬化程度的黄金指标。研究表明，当baPWV值增加时，患者的冠心病进展程度会随之加快，且相关不良危险因素会随之产生[26]。本研究发现伊伐布雷定能有效减低baPWV值，这可能由于其能够增加血浆中去甲肾上腺素浓度，改善冠脉血流。

总之，伊伐布雷定治疗SAP患者，能够有效降低患者静息状态及运动量心率，减少心绞痛发病次数及病发持续时间，能够有效改善患者血管内皮功能和动脉硬化情况，疗效确切。

[参考文献]

[1] Füeβl HS. Stable angina pectoris：assessment [J]. MMW Fortschr Med，2016，158（10）：10-14.

[2] Valgimigli M，Biscaglia S. Stable angina pectoris [J]. Curr Atheroscler Rep，2014，16（7）：422-423.

[3] Fishbein MC，Fishbein GA. Arteriosclerosis：facts and fancy [J]. Cardiovasc Pathol，2015，24（6）：335-342.

[4] T？觟lle M，Reshetnik A，Schuchardt M，et al. Arteriosclerosis and vascular calcification：causes，clinical assessment and therapy [J]. Eur J Clin Invest，2015，45（9）：976-985.

[5] Ye L，Ke D，Chen Q，et al. Effectiveness of ivabradine in treating stable angina pectoris [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（14）：e3245-3247.

[6] Tendera M，Borer JS，Tardif JC. Efficacy of I（f）inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris [J]. Cardiology，2009，114（2）：116-125.

[7] 中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志编辑委员会.慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（3）：195-206.

[8] 中华人民共和国卫生部医政司.中国常见心脑血管疾病诊治指南[M].北京：科学出版社，2000：59-60.

[9] Parker JD，Parker JO. Stable angina pectoris：the medical management of symptomatic myocardial ischemia [J]. Can J Cardiol，2012，28（2 Suppl）：S70-S80.

[10] Wang FF，Han JL，He R，et al. Prognostic value of coronary artery calcium score in patients with stable angina pectoris after percutaneous coronary intervention [J]. J Geriatr Cardiol，2014，11（2）：113-119.

[11] Feng J，Wang A，Gao C，et al. Altered heart rate variability depend on the characteristics of coronary lesions in stable angina pectoris [J]. Anatol J Cardiol，2015，15（6）：496-501.

[12] Zagidullin N，Scherbakova E，Safina Y，et al. The impact of remote ischemic preconditioning on arterial stiffness and heart rate variability in patients with angina pectoris [J]. J Clin Med，2016，5（7）：E60-E63.

[13] Tendera M，Fox K，Ferrari R，et al. Inadequate heart rate control despite widespread use of beta-blockers in outpatients with stable CAD：findings from the international prospective CLARIFY registry [J]. Int J Cardiol，2014， 176（1）：119-124.

[14] Giavarini A，de Silva R. The role of ivabradine in the management of angina pectoris [J]. Cardiovasc Drugs Ther，2016，30（4）：407-417.

[15] 刘青山，钟伟州.盐酸曲美他嗪治疗冠心病稳定型心绞痛的效果观察[J].中国医学创新，2015，12（14）：52-54.

[16] 尚士国，郭琴.冠心病与血清同型半胱氨酸相关性的临床研究[J].中国现代医生，2015，53（17）：20-21，24.

[17] 何卫斌，杨桂.冠心病患者血浆同型半胱氨酸、白细胞介素-6、B型利钠肽的表达及临床意义[J].中国医药导报，2015，12（14）：50-52，70.

[18] 张腾，李岳春，革丽莎，等.伊伐布雷定对病毒性心肌炎小鼠的心功能和儿茶酚胺作用[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20（8）：859-864.

[19] 李建兰.老年冠心病患者超敏C反应蛋白、D-二聚体的相关性研究[J].中国现代医生，2015，53（13）：114-117.

[20] Lee JY，Ryu S，Lee SH，et al. Association between brachial-ankle pulse wave velocity and progression of coronary artery calcium：a prospective cohort study [J]. Cardiovasc Diabetol，2015，4（14）：147-149.

[21] Zhang F，Wu SZ，Zhang L，et al. Effects of simvastatin on plasma SOD，MDA and 8-iso-PGF2α in patients with stable angina [J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2010， 30（12）：2646-2648.

[22] Ates O，Azizi S，Alp HH，et al. Decreased serum paraoxonase 1 activity and increased serum homocysteine and malondialdehyde levels in age-related macular degeneration [J]. Tohoku J Exp Med，2009，217（1）：17-22.

[23] 黃通，骆众星，周华，等.N末端脑钠素原水平与冠心病患者 危险分层及全球急性冠状动脉事件注册评分的相关性[J].中国医药导报，2015，12（17）：68-71.

[24] 王宝魁，刘松，徐少杰，等.伊伐布雷定对急性心肌梗死兔血清中HIF-1α和VEGF表达影响[J].青岛大学医学院学报，2013，49（1）：56-58.

[25] 张瑾，徐慧.稳定型心绞痛采用曲美他嗪治疗的效果及安全性评价[J].中外医学研究，2016，14（18）：23-24.

[26] Munakata M. Brachial-ankle pulse wave velocity：background，method，and clinical evidence [J]. Pulse（Basel），2016，3（3/4）：195-204.

（收稿日期：2016-10-02 本文编辑：张瑜杰）