不同连续性血液净化介入时机对老年多脏器衰竭合并急性肾损伤预后的影响

刘键++杜秀++刘丽++李菲++苗平

[摘要] 目的 探討不同连续性血液净化（CRRT）介入时机对老年多脏器衰竭（MODS）合并急性肾损伤（AKI）患者预后的影响。方法 选择解放军第四六四医院2014年12月～2016年8月老年MODS并接受CRRT治疗的患者96例，根据CRRT治疗前AKI分期将患者分为3组，每组各32例，A组患者在AKI 1期开始CRRT治疗，B组患者在AKI 2期开始治疗，C组患者在AKI 3期开始治疗。观察比较三组患者首次CRRT治疗前的血常规、肾功能、电解质、C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-18/IL-6、尿液中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、B型尿钠肽（BNP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、APACHEⅡ评分，14、28 d肾功能恢复率以及14、28 d生存率。结果 A组、B组14、28 d生存率均高于C组（P < 0.05），A组肾功能恢复率高于B组、C组（P < 0.05），三组间治疗前CRP、IL-18/IL-6、NGAL、BNP、TNF-α、APACHEⅡ评分差异有统计学意义（P < 0.05）。回归分析发现：NGAL、BNP、APACHEⅡ评分是患者预后的独立影响因子（P < 0.05）。结论 老年MODS患者如合并AKI，应尽早开始CRRT治疗，可有效改善患者预后。介入时机除了AKI分期以外，还可参考NGAL、BNP、APACHEⅡ等综合分析。

[关键词] 连续性肾脏替代治疗；多脏器功能不全综合征；急性肾损伤

[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0106-05

Influence of timing of initiation of continus renal replacement therapy on prognosis of geriatric patients with multiple organ failure and acute kidney injury

LIU Jian1 DU Xiu1 LIU Li1 LI Fei1 MIAO Ping2 YANG Daihua3 WANG Xiangjie1

1.Department of Nephrology， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China； 2.Department of Hand and Feet Surgery， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China； 3.Department of General Surgery， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of timing of initiation of continues renal replacement therapy （CRRT） on the prognosis of geriatric patients with multiple organ failure （MODS） and acute kidney injury （AKI）. Methods From December 2014 to August 2016， in 464 Hospital of PLA， 96 geriatric MODS patients with CRRT were selected. The patients were divided into 3 groups according to AKI stages， with 32 patients in each group： group A （CRRT started at AKI stage 1）， group B （CRRT started at AKI stage 2） and group C （CRRT started at AKI stage 3）. The blood routine， renal function， electrolyte， CRP， IL-18/IL-6， NGAL， BNP， TNF-α， APACHEⅡ score before first CRRT， survival rate and recovery rate of renal function in 14， 28 d in different group were compared. Results The survival rate of group A and group B were higher than that of group C （P < 0.05）. Renal function recovery rate in group A than was higher group B and group C （P < 0.05）. CRP， IL-18/IL-6， NGAL， BNP， TNF-α and APACHEⅡ score before CRRT of three groups were compared， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Regression analysis showed that： NGAL， BNP， APACHE II score were independent factors for patients' prognostic （P < 0.05）. Conclusion Geriatric patients with MODS and AKI should start CRRT as soon as possible， which can effectively improve the prognosis of patients. In addition to the AKI classification， NGAL， BNP， APACHE integration should be considered as timing references.

[Key words] Continues renal replacement therapy； Multiple organ dysfunction syndrome； Acute renal injury

老年多脏器功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是老年危重急症之一。其诱因、发病机制、进展速度、治疗效果等方面与一般成人（MODS）有许多不同之处[1-4]。早期文献报道MODS合并肾功能衰竭患者病死率可高达86.9%[5]。而近年的研究发现，连续性血液净化（continus renal replacement therapy，CRRT）不仅可以起到肾脏替代作用，还可以调节水电解质平衡，减轻循环负荷，清除炎症介质[6]，维持内环境稳定[7]，促进多器官功能恢复[8]，是老年MODS理想的基础支持治疗方式，可显著降低患者死亡率[9-12]。基于急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）RIFLE分期的研究发现MODS患者早期进行血液净化治疗可更好地改善预后[13]，但也有研究结果显示早期CRRT治疗并不能改善患者预后，甚至有害[14]。因此连续性肾脏替代治疗（CRRT）作为目前重症AKI 患者重要的治疗手段，其开始时机的选择仍然是目前争议的热点[15]。本研究针对老年MODS合并AKI患者，探讨不同CRRT介入时机对改善预后的影响，为临床提供参考，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择解放军第四六四医院2014年12月～2016年8月老年MODS接受CRRT治疗的患者96例，其中男54例，女42例，年龄60～85岁，平均（70.14±6.62）岁。MODS诱发疾病：肺部感染32例，急性脑血管病19例，心血管急症25例，急性肾功能衰竭12例，手术5例，肝硬化3例。分组：根据CRRT治疗前AKI分期，将患者分为三组，每组各32例，A组患者在AKI 1期开始CRRT治疗，B组患者在AKI 2期开始治疗，C组患者在AKI 3期开始治疗。三组患者入院时性别、年龄、肾功能、尿量、急性生理学和慢性健康评估Ⅱ评分（APACHEⅡ评分）等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。AKI的诊断及分期标准均参考KDIGO-AKI诊治指南[16]，诊断标准：48 h内血肌酐上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/d）或7 d内血肌酐升至基线值1.5倍以上。分期标准：1期：血肌酐升至基础值的1.5～1.9倍或增加≥26.5 μmol/L，尿量< 0.5 mL/（kg·h），持续6 ～12 h；2期：血肌酐升至基础值的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/（kg·h）持续时间 ≥12 h；3期：血肌酐升至基础值的3.0倍或肌酐升高至≥353.6 μmol/L或开始进行肾脏替代治疗，无尿 ≥12 h。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄≥60岁。②诊断多器官功能不全综合征。③存在AKI并接受CRRT治疗的患者。

排除标准：①入院前曾接受CRRT治疗者；②因经济或其他非病情因素被迫中止CRRT治疗者；③临床资料不完整者。

1.3方法

1.3.1 治疗方案 所有患者首先经内科保守治疗，患者病情仍无改善，多器官损伤逐渐加重，合并AKI后行CRRT治疗。血管通路采用股静双腔静脉置管建立血管通路。血液净化设备为GAMBRO PRISMA FLEX，管路使用配套的耗材。置换液使用GAMBRO U200在线生成，成分与标准血液滤过液相同。全过程严格无菌操作。治療模式均采用CVVH模式，置换液为后稀释。血流量150～200 mL/min。置换液治疗剂量为40 mL/（kg·mL）。每次治疗时间持续8～48 h。超滤速度结合患者血压及当天出入平衡每天调整。抗凝：有出血倾向者生理盐水冲洗管路，50～150 mL/h。无出血倾向者肝素盐水预冲管路后，追加低分子肝素2～4 U/（kg·h）。

1.3.2 观察指标 患者14、28 d生存率、肾功能恢复率。治疗开始前血常规、肾功能、电解质、C反应蛋白（CRP），血清白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、B型尿钠肽（BNP），尿液中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、白介素18（IL-18），APACHEⅡ评分[17]。肾功能恢复率=肌酐恢复至基线例数/总例数×100%。

1.3.3 检测方法 血常规采用库贝尔MC-300自动检测。血肌酐、尿素氮采用美国贝克曼-库尔特公司LX20全自动生化分析仪酶电极法测定。CRP采用芬兰quikread检测仪免疫比浊法测定。BNP采用Biosite公司的BNP-TRIAGE免疫荧光法检测。NGAL、IL-18、IL-6、TNF-α采用酶联免疫法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）检测，试剂盒由美国R&D公司提供，均按说明书操作。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 22.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。等级计数资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者生存率及生存曲线

A组患者14、28 d生存率高B组和C组，差异有统计学意义（P < 0.05）（表2）。Kaplan-Meier生存曲线见图1。

2.2 肾功能恢复率

三组患者14、28 d肾功能恢复率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 首次CRRT治疗前各指标

与急性肾损伤相关的指标（尿液IL-18、NGAL），与心衰的指标（BNP），与炎症相关的指标（血清CRP、TNF-α、IL-6），与患者多器官状态有关的APACHEⅡ评分，三组差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 首次治疗前各指标对患者28d生存率的预测作用

以28 d是否生存为因变量，以首次CRRT治疗前NGAL、BNP、TNF-α、CRP、IL-18、IL-6、 APACHEⅡ为自变量。单因素Logistic回归分析：NGAL、BNP、CRP、IL-18、APACHE Ⅱ为预后的影响因素（表5）。采用向前进入法进行多因素回归分析：NGAL、BNP、APACHE Ⅱ三项指标进入回归方程，为预后的影响因子（表6）。

2.5 预后影响因素与AKI临床分期的相关性

作为CRRT主要介入指征的AKI临床分期，与首次治疗前NGAL正相关（r = 0.665，P < 0.01），与首次治疗前BNP正相关（r = 0.489，P < 0.01），与首次治疗前APACHEⅡ正相关（r = 0.376，P < 0.01）。

3 讨论

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）[18]出版了急性肾损伤的诊治指南。指南中提出CRRT在AKI 中的应用指征：①存在危及生命的水、电解质及酸碱平衡紊乱时应紧急启动 RRT。②应全面考虑患者的临床背景，是否存在能被CRRT 改善的病情，综合实验室检测结果的变化趋势，而非仅观察尿素氮和肌酐水平。

但各种指南中，均未明确提出CRRT治疗MODS合并AKI的具体介入时机。Ronco等[19]的研究发现，早期CRRT 治疗可阻断单器官功能障碍向多器官功能障碍发展的连锁反应，从而改善预后。Karvellas等[20]的Meta分析结果也显示，早期肾脏替代治疗能降低重症AKI 患者的病死率。但胡振杰等[21]根据AKIN 标准将危重患者分为AKIN 1、2、3级组，结果显示早期（AKIN 1级或2级）CRRT治疗不能改善重症AKI患者的预后。但该研究样本量小、容易出现选择性偏倚。还有回顾性研究[22]根据KDIGO分级标准，发现AKI 1级或2级阶段进行CRRT治疗，可有效改善危重患者预后。但该研究中患者的AKI分级构成比不均衡，未比较患者入院时基线资料，以转出ICU为存活标准过于笼统。

本研究以老年MODS合并AKI患者为观察目标，为保证数据的详细和完整性，采用了前瞻性设计。入组时的基线资料，各组患者差异无统计学意义（P > 0.05），可比性较好。CRRT治疗开始后，A组患者14、28 d生存率均高于另外两组（P < 0.05），而B组患者预后又高于C组（P < 0.05）。提示老年MODS患者，一旦合并AKI，应尽早进行血液净化治疗。肾功能恢复率三组差异有统计学意义（P < 0.05），提示早期CRRT的介入，更有利于AKI的恢复。而MODS发展的过程中，炎性介质、细胞因子均起到一定作用。三组间首次CRRT治疗前NGAL、BNP、TNF-α、CRP、IL-18、IL-6、APACHEⅡ差异有统计学意义（P < 0.05），说明患者AKI进展常伴随MODS的加重，上述指标可为更合理的介入时机提供参考依据。进一步的回归分析发现，首次CRRT治疗前NGAL、BNP、APACHEⅡ是28 d生存率的独立影响因子（P < 0.05）。其中尿NGAL[24]是反映急性肾损伤的指标，敏感度优于传统的肌酐、尿素氮，近年越来越受到重视。血清BNP的增高，与充血性心力衰竭密切相关。APACHEⅡ是目前临床上重症监护病房应用较广泛的危重病病情评价系统[24]。涉及患者一般状况，生命体征，血常规、血气分析、电解质、腎功能等，理论最高分71分，分值越高病情越重。且这三项指标均和AKI分期有一定的相关性，提示CRRT的介入时机不仅应考虑AKI分期，还应结合首次治疗前的NGAL、BNP、APACHEⅡ综合作出判断，早期干预治疗。

综上所述，本研究结果显示，对于老年MODS合并AKI的患者，基于KDIGO-AKI分级的早期CRRT介入，可以有效改善重症AKI 患者的预后，但考虑到本研究同时也存在一些不足之处：单中心，样本量较小，CRRT治疗对药物的清除作用等因素未考虑在内，因此需今后进一步扩大样本量进行研究。

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（收稿日期：2016-11-20 本文编辑：苏 畅）