福建省EV71流行与遗传变异特点分析

何文祥，张拥军，陈光敏，朱 颖，陈 炜，翁育伟

福建省EV71流行与遗传变异特点分析

何文祥，张拥军，陈光敏，朱 颖，陈 炜，翁育伟

目的 分析2010-2015年福建省肠道病毒71型(EV71)流行概况及病毒VP1基因特征，为今后EV71疫苗在福建省的应用提供参考。方法 基于手足口病监测系统，对福建省2010-2015年间EV71流行情况进行描述性流行病学分析。随机选取72株病毒分离株，扩增病毒VP1区并与疫苗株作序列进化分析。比较两者核苷酸及氨基酸序列差异性，分析分离株在VP1蛋白4个免疫表位的氨基酸变异情况。结果 2010-2015年，EV71总体感染率呈下降趋势，在每年的5-7月均出现一次流行高峰；发病地区主要集中在厦门、福州、南平、泉州；主要感染1-3岁年龄段儿童，男性比例高于女性，职业分布以散居儿童为主。重症病例中EV71比例高于在总病例中的比例(χ2= 732.064 5，P<0.000 1)。福建地区流行的EV71病毒均属于C4a亚型，与疫苗株的核苷酸差异性随时间距离增加而逐渐增大，氨基酸差异性未有明显变化；在4个免疫表位上的氨基酸变异未发现年度上的规律和同HMFD中EV71构成分布相符的变化。结论 2010年至2015年，福建地区流行的EV71具有明显的时间、地点、人群分布特征，72株病毒株均属于C4a基因亚型，与疫苗株相比，VP1区未出现显著的抗原漂移及变异。应继续保持对EV71流行病学监测和遗传特征的分析，为今后疫苗的应用提供更为详尽的资料。

肠道病毒71型；流行病学；遗传特征；疫苗；预防

EV71病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属成员，主要感染儿童。上世纪70-80年代，EV71主要在欧美、澳大利亚等地流行，除局部暴发外，多为低水平流行[1]。进入90年代亚洲成为EV71的主要流行地区，包括新加坡，马来西亚，台湾地区[2-4]。EV71是儿童手足口病的主要病原体，是引起手足口病(Hand, Foot and Mouth Disease ,HMFD)重症及死亡的重要危险因素[5-7]。根据VP1区的核苷酸差异性，EV71可分为A，B，C三个基因型，A 基因型只有一个成员(Brcr),B基因型和C基因型则分为B1-5、C1-5各5种基因亚型，其中C4又分为C4a和C4b[1]。在中国大陆地区，2004年以来流行的EV71均属于C4基因亚型[8-9]。由于目前尚无特效药物可用于EV71治疗，因而我国EV71灭活疫苗的研制和上市[10]对于EV71感染的防治具有积极的意义。

由于小RNA病毒具有高度变异性和重组性，可能导致产生新的致病株[11]，因此EV71的流行病学和病原学监测对防控EV71流行意义重大并且能在一定程度上指导EV71疫苗接种。为了了解既往福建省流行概况及病毒遗传特征，本文基于手足口病监测系统，对2010-2015年间福建省的EV71流行概况进行描述性流行病学分析，并对其VP1基因特征进行研究。

1 材料与方法

1.1 资料及毒株来源：HMFD病例资料和人口数据来源于中国疾病预防控制信息系统，其中EV71感染者为发病日期在2010至2015年间且实验室结果为EV71的HMFD病例。将2010年至2015年全省手足口监测哨点医院采集上送的HMFD核酸阳性标本通过病毒培养、分离、鉴定获得毒株(具体方法参照文献[12])。福建省周边6个省份(广东、江西、浙江、安徽、江苏、山东)EV71及疫苗株(H07株)VP1序列信息来源于公共数据库(GeneBank)。

1.2 方法

1.2.1 描述性分析 将收集的EV71感染者数据资料采用描述性统计分析的方法，按照时间、地区、人群、在HMFD中比例分布情况进行分组，分析福建省EV71的流行特征。

1.2.2 EV71 VP1区的扩增 从每个年度(2010-2015)分离到的毒株中各随机挑取12株(共72株)EV71病毒分离株。用QIAamp viral RNA Mini Kit试剂盒(QIAGEN公司，德国)提取病毒RNA。用PrimeScript One Step RT-PCR Kit Ver.2 试剂盒(TAKARA公司,日本)进行VP1扩增(VP1 Primer F：5′-CAGGAAACAGCTATGACGCAGCCCAAAAGAACTTCAC-3′，VP1 Primer R：5′-AGTCACGACGTTGTAAAGTCGCGAGAGCTG-TCTTC-3′)。按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 EV71 VP1区全长序列的测定分析 用QIAquick Gel Extraction kit试剂盒(QIAGEN公司，德国)进行胶回收纯化，实验步骤参照说明书。将纯化产物用BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequence kit试剂盒(Applied Biosystems公司,美国)进行双向测序反应(引物：M1：5′-CAGGAAACAGCTATGAC-3′，RV：5′-AGTCACGACGTTGTA-3′)。测序反应产物用乙醇纯化后，在ABI 3500序列测定分析仪上进行测定。测序结果的比对及核苷酸和氨基酸的差异性比较使用DNASTAR软件(DNASTAR 公司，美国)。从GenBank上下载福建省周边省份6年来(2010-2015)全部的EV71毒株VP1序列，并从其中随机挑取共20株毒株序列，与EV71分离株、EV71各个亚型的代表株、以及EV71 疫苗株(H07株，GenBank序列号HQ328793)的VP1区全长序列做多序列排列。用MEGA6.0以邻接法(Neighbor-joining)构建进化树。

2 结 果

2.1 流行概况 2010年至2015年福建省实验室确诊EV71感染人数分别为2 668例、673例、2 070例、851例、999例和1 306例；感染率分别为7.36/10万、1.82/10万、5.56/10万、2.27/10万、2.65/10万和3.43/10万，年平均感染率为3.85/10万。EV71人群感染率总体呈递减趋势(Z=23.75，P<0.000 1)，平均递减速度为14.15%。

2.2 流行特征

2.2.1 时间分布 从2010-2015年，每年的5～7月份均出现一次流行高峰，期间感染人数占全年感染人数比例分别为：54.69%，52.90%，58.16%，51.59%，43.04%，52.76%。2010、2012及2015年度高峰期(5-7月)的感染率明显高于2011、2013和2014年。EV71感染总体呈现夏季高发的态势，2011年和2014年在10-11月份疫情出现微小幅度的反弹。见图1。

2.2.2 地区分布 各个年度中，全省9个地市(平潭综合实验区本研究中暂将其归入福州市)EV71感染人数比例分布情况如图2所示。EV71感染人群主要集中在厦门、福州、南平、泉州4个地区。厦门地区6年平均EV71感染率最高，为7.77/10万、其次是福州为4.38/10万、然后是南平为4.02/10万，泉州3.22/10万。

2.2.2 人群分布 2010-2015福建省EV71感染

图1 2010-2015年福建省EV71感染月份分布Fig.1 Distribution of EV71 infection in Fujian, 2010-2015

图2 2010-2015年各地区EV71比例分布情况Fig.2 Distribution of proportion of EV71 in each region, 2010-2015

人群主要集中在1-3岁年龄段的低龄儿童，该年龄段感染人数占全年感染人数比例分别为72.94%、76.08%、74.88%、74.38%、76.58%、72.36%，重症及死亡病例年龄组构成也同样以1～3岁组为主，占总的重症及死亡人群比例依次为79.00%、75.94%、70.86%、77.54%、81.43%、75.84%；人群中男女感染比例分别为1.81∶1、2.1∶1、1.97∶1、1.81∶1、1.80∶1、1.86∶1；病例以散居儿童为主，基本上呈现逐年升高的趋势，所占比例分别为69.00%(1 841/2 668)、79.05%(532/673)、79.86%(1 653/2 070)、80.85%(688/851)、81.88%(818/999)、80.17%(1 047/1 306)，幼托儿童次之，幼托儿童占感染人数比例在2010年最高，达到28.56%(762/2 668)，之后大致呈现逐年下降的趋势。

2.2.3 比例分布 2010至2015年HMFD中EV71构成比例按月份分布如图3所示，年度平均构成比例依次为76.19%、45.08%、50.80%、24.11%、27.07%、35.31%，均值为42.86%(8 567/19 990)；HMFD重症病例中EV71构成比例从2010年至2015年依次为92.96%、90.99%、66.61%、61.61%、56.00%、67.42%，均值为73.94%(1 535/2 076)。重症中EV71比例高于总病例中EV71比例(χ2=732.064 5，P<0.000 1)。

图3 2010-2015年HMFD中EV71构成比例分布情况Fig.3 Distribution of EV71 proportion in HMFD, 2010-2015

2.3 VP1区扩增及系统进化分析 应用VP1 primer F/R 引物，扩增得到的全长VP1产物约为1 000 bp。遗传树图显示(如图 4)，福建株(2010-2015)与周边省代表株、疫苗株均落在C4a亚型的分枝上(bootstrap 值=100)。在C4a分枝中福建株在年度和地区分布上交错分布，无明显聚集性，轻症、重症和死亡病例的毒株未在进化树上呈现规律分布。

●为2010-2015年福建省EV71分离株

●Indicate EV71 strains isolated in Fujian Province from 2010 to 2015; “(M)” indicate strains from mild cases, “(S)” indicate from severe cases and”(F)” indicate from fatal cases

图4 EV71病毒株VP1区 进化树分析

Fig.4 Phylogenetic tree of VP1 regions of EV71 strains

2.5 核苷酸及氨基酸差异性分析 将福建株和H07疫苗株进行VP1区差异性比较(如表1),福建株与疫苗株的核苷酸差异随时间距离增大基本上呈现增大趋势，而相对应的氨基酸差异性无明显变化。与疫苗株相比，在VP1区SP31-SP33(91-111aa)、SP55(163-177aa)、SP70(208-222aa)、145-159aa 4个免疫表位的氨基酸变异情况如表2所示，4个免疫表位中除个别氨基酸位点出现变异，并未出现年度间规律性的氨基酸改变。

表1 2010-2015年度福建省EV71病毒VP1区核苷酸及氨基酸差异性比较
Tab.1 Divergence of nucleotide and amino acid sequences of VP1 of the EV71 isolates in Fujian, 2010-2015 compared with H07 strain

百分比差异PercentDivergence201020112012201320142015核苷酸nucleotide(%)1.0-2.41.4-2.51.4-2.62.2-3.22.4-4.12.6-3.5氨基酸aminoacid(%)0.0-1.40.0-0.70.0-1.40.0-1.00.0-0.70.0-1.4

表2 2010-2015年病毒株与疫苗株相比在四个免疫表位发生氨基酸变异情况
Tab.2 Amino acid substitution in immune epitope of EV71 from 2010-2015 compared with vaccine strain

aa.91-111aa.145-159aa.163-177aa.208-2229398101104145146148158159164212217218EV71/H07IETNEVPPGDGEK2010/K1,G1A1/A1I2L1S1//R1G1E12011////Q1,G1I1///////2012/////I1///N1//R12013/////I3//A1E1///2014/////I3///////2015V1//E1,K1/////E1///

*“/”indicated no substitution in the site compared with H07 strain, the front of “”was amino acid and the back was strains' numbers

3 讨 论

本研究显示，2010-2015年，每隔1～2年EV71感染率出现1次升高，但升高的幅度逐渐减弱(2010:7.36/10万、2012:5.56/10万、2015:3.43/10万)，2010年感染率最高，2011年的感染率最低。这或与感染后人群中和抗体水平升高，易感人群基数减少有关。研究表明[13]，自然感染EV71(B或C基因型)的血清对B和C流行株均有较高抗体滴度(≥1∶512)。姚昕等[14]对HMFD血清流行病学的调查资料结果显示感染后产生的EV71中和抗体可有效预防EV71再次感染。每年的5-7月出现流行高峰，或因较为湿热的气候条件肠道病毒更容易生存，复制且传播[15]。2011年和2014年在10-11月出现的小幅度反弹可能与福建省秋季气候仍然较高有关。地区分布上，感染人群主要集中在厦门、福州、南平、和泉州4个地区，其中，厦门的发病率最高，年平均为7.77/10万。厦门2010年发病率为32.70/10万，远高于其他地市，将2010年全省数据剔除后南平地区以年平均4.47/10万的发病率居首位，且2013-2015年连续3年发病率居全省首位，需要加强关注。人群中，感染主要集中在1到3岁低龄儿童，以男童为主，与陆璐等[16]对宁波地区的研究结果一致。研究表明[17]，EV71母传抗体虽可对婴幼儿产生免疫保护效果，但下降迅速，2月龄时抗体阳性率为50%，6～7月龄母传抗体基本消失。而低龄儿童自身的免疫系统又尚未发育完善，造成该部分人群EV71感染的高发。职业分布以散居儿童为主，大致呈逐年上升的趋势，其次为幼托儿童基本呈现逐年下降，与陈小英等[18]对手足口病在这两种职业发病趋势的描述相反。EV71感染和HMFD在在这两类人群中流行趋势是否存在差异尚需进一步研究。从HMFD中EV71构成比例分布来看(如图3),EV71平均占比为42.86%，重症中EV71占比更是高达73.94%(χ2=732.0645，P<0.0001)，二者差异有统计学意义，EV71的预防对减少HMFD重症显得尤为重要。

VP1基因序列的进化分析显示，轻症，重症以及死亡病例在进化树上无规律散在分布，提示EV71引起的临床差异可能与VP1区的基因序列无关。目前国内外的研究对临床表现为普通手足口病和具有神经毒性的EV71的VP1区基因序列有无差异尚未有统一定论[19]。福建株在进化树上与周边省份毒株及疫苗株位于同一个分枝上(如图4)，均为C4a亚型。bootstrap 值为100，表明分群结果可靠。杨秀惠[20]，陈炜[21]等研究均表明福建省流行的EV71属于C4a亚型。事实上，2004年以来，中国大陆报道的EV71流行株均为C4亚型，并未发现其它亚型，EV71在大陆地区的传播流行或许存在时间和空间上的限制[22]。灭活疫苗的免疫效果更多地取决于流行株和疫苗株的抗原相关性，往往对同型病毒感染有效，对异型病毒感染效果较差[23], 近几年福建地区流行的EV71与疫苗株属于同一个基因亚型为疫苗的应用提供了基础。福建株与疫苗株(H07)差异性比较中可以发现，2010年至2015年，福建株核苷酸差异逐年增大，而氨基酸差异未有明显变化趋势，表明随时间距离的增加，核苷酸变异也相应增多，氨基酸差异基本保持稳定，但有出现抗原漂移的可能，因而需要对VP1区的关键免疫位点加以关注。VP1是EV71病毒的主要保护性中和位点区域，李建强等[11]在对EV71的抗原表位预测中得出抗原表位可能分布于90-120,150-170,200-240，及230-250氨基酸之间。另有研究认为，VP1区SP55(163-177)和SP70(208-222)为具有中和效果多肽，SP31-SP33(91-111)为病毒特异性多肽，145-159为验证过的CD4+T细胞表位[24]。本研究以疫苗株为参照，将福建株在SP31-SP33、 SP55 、SP70、145-159 4个免疫表位的氨基酸序列作了分析(如表2)，发现仅个别氨基酸发生突变，且变异在年度上未发现规律性。HMFD中EV71构成比例分布的变化(见图3)与VP1区的4个免疫表位间的氨基酸变异未发现关联。

2010至2015年，EV71在大多数年份，仍是HMFD流行高峰期的优势血清型别，是导致HMFD重症死亡的主要肠道病毒，但EV71尚能够引起脑炎、无菌性脑膜炎、疱疹性咽峡炎等一系列临床症状，尽管HMFD的发病人数巨大，但本研究中数据仍不能够全面反映EV71感染情况，需要进一步的完善。

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Epidemiology and genetic characteristics of EV71 in Fujian Province,China

HE Wen-xiang, ZHANG Yong-jun, CHEN Guang-min, ZHU Ying, CHEN Wei, WENG Yu-wei

(PriorityLaboratoryforZoonosesResearchofFujian，FujianCenterforDiseaseControlandPrevention,Fuzhou350001,China)

For investigating the epidemiology and genetic characteristics of enterovirus 71(EV71) in Fujian from 2010 to 2015, we analyzed the surveillance data of EV71 and sequenced VP1 genes of 72 EV71 strains randomly picked from the past 6 years. The overall infection rate was gradually down and one incidence peak (from May to July) was observed each year. Major infectious population were focused on Xiamen,Fuzhou,Nanping and Quanzhou, the ages ranged from one to three years old. Scattered children were the most infected ones. The proportion of EV71 in the severe case was higher than in the HMFD(χ2=732.064 5，P<0.000 1).EV71 circulated from 2010 to 2015 in Fujian Province was belonged to subgenotype C4a in consistent with vaccine strain (H07). Compared with the VP1 of vaccine strains, the divergence of complete VP1 nucleotide sequence was gradually expanding as time distance increased, but the sequence of amino acid was not found obvious difference. Variations in 4 key immune epitopes of amino acid had not appeared a regular pattern in year and not consistent with the trend of proportion of EV71 in HMFD. As a result, we considered the epidemiology characteristics of EV71 in Fujian was obvious, 72 strains still belonged to C4a subgenotype and had no outstanding antigenic drift or mutation. Extensive epidemiology surveillance and genetic characteristic are needed for the application of EV71 vaccine.

enterovirus 71; epidemiology; genetic characteristics; vaccine; prevention

Weng Yu-wei;Email:wengywfjcdc@aliyun.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.02.009

国家级科技发展研究计划(2011AA02A114)资助

翁育伟，Email:wengywfjcdc@aliyun.com

福建省人兽共患病研究重点实验室，福建省疾病控制预防中心，福州 350001

R373

A

1002-2694(2017)02-0136-07

2016-09-30 编辑：李友松

Supported by the National Science and Technology Development Program of China(No.2011AA02A114)