SGLT- 2抑制剂在T2DM合并心血管疾病方面的应用前景

朱克，王丽宏，车慧

(哈尔滨医科大学附属第二医院 内分泌代谢病科 黑龙江 哈尔滨 150000)

·综 述·

SGLT- 2抑制剂在T2DM合并心血管疾病方面的应用前景

朱克，王丽宏，车慧

(哈尔滨医科大学附属第二医院 内分泌代谢病科 黑龙江 哈尔滨 150000)

钠- 葡萄糖协同转运子2(SGLT- 2)抑制剂是一种用来治疗2型糖尿病(T2DM)的新型降糖药物，近几年来受到广泛的关注和研究，这类药物的作用机制主要是通过抑制肾小管重吸收葡萄糖从而促进肾脏对葡萄糖的排泄而发挥降糖作用的。除此之外，这类药物对心血管疾病风险因素表现出明显的获益，因此，本文就SGLT- 2抑制剂在治疗T2DM合并急性或慢性心血管并发症方面的潜在作用机制和应用前景做一综述。

SGLT- 2抑制剂； 2型糖尿病； 心血管疾病； 血压

2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病已经成为全球范围内的流行性疾病，成为日益迫切的公共健康问题，在发达国家T2DM的患病率从6.9%增长到10.2%，超过了发展中国家7%的患病率[1]。平均每年有17.5万人死于心血管疾病，约占全世界死亡人数的31%[2]。越来越多循证医学证据都表明：T2DM与心血管疾病联系密切，首先，T2DM是心血管疾病发病率和死亡率的主要风险因素[3]，除了微血管并发症，T2DM与心脑血管及外周血管等大血管并发症也密切相关；其次，大部分T2DM患者是肥胖或者超重的，这进一步加重了患心血管疾病的风险性[4]。其中，高血压易与T2DM共患，研究表明：根据年龄，性别，种族和BMI进行校正后，有20%- 60%的T2DM患者伴随有高血压病的发生。高血压会使全因死亡率增加至少2倍，使冠状动脉性疾病发生风险增加3倍以上[5]。除此之外，高血压也增加了糖尿病视网膜病变，肾病和神经病变等微血管并发症的进展速度。

所以合理的降压治疗能够降低T2DM患者各种并发症的发生风险[6、7]。第8次联合国会议(JNC8)推荐成人T2DM合并高血压患者的血压控制目标值：收缩压<140mmHg,舒张压<85- 90mmHg[8],然而T2DM合并高血压的治疗是相当具有挑战性的，大部分T2DM患者需要1种以上的降压药物治疗。一项由加拿大全科医生进行的系统调查显示28%- 39%的T2DM合并高血压患者并没有达到JNC8指南推荐的血压控制目标[9]。所以，为了改善T2DM合并高血压患者的预后，我们急需一种新型的药物既可以治疗糖尿病又可以使血压控制达标。

SGLT- 2抑制剂是一种新型的降糖药物，近年来备受关注和研究，这类药物通过抑制肾小管S1、S2段对葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，从而起到良好的降糖作用[10]。除此以外，SGLT- 2抑制剂对心血管系统也显示出多方面获益[11,12]。所以本文对SGLT- 2抑制剂在治疗与T2DM相关的心血管风险因素及并发症方面的潜在作用机制和应用前景做一综述。

1 SGLT- 2抑制剂

美国FDA和欧洲药品管理局批准了3种药物：卡格列净、达格列净、恩格列净。其余药物均处于临床试验阶段。一项来源于58个试验数据的大型荟萃分析得出结论：SGLT- 2抑制剂对糖化血红蛋白(HbA1C)的降低有显著的统计学意义，并且这种作用与磺脲类和胰岛素等降糖药物是相似的[13]，对于不能用二甲双胍控制血糖的患者，应用恩格列净10 mg和25 mg进行为期24周的治疗后，HbA1C平均降幅分别为0.57%和0.64%[14]。目前的研究数据表明SGLT- 2抑制剂是安全且耐受良好的[15,16]。与其他类降糖药物相比，低血糖反应少见，因为它的作用机制是非胰岛素依赖性的，其中泌尿生殖系感染(主要是真菌感染)较多被报道，但这些感染一般是轻微且易处理的。

2 SGLT- 2抑制剂对血流动力学的影响

大量文献已证明：SGLT- 2抑制剂对多种常见的心血管风险因素有益，比如血压、血糖、体重、血脂等，特别是其渗透性利尿作用备受关注，它阻滞肾小管对葡萄糖、钠离子的重吸收，导致轻度渗透性利尿，使NaCl到达远端小管的量增加，刺激远曲小管致密斑感受器，使入球小动脉收缩，从而减轻肾脏高滤过状态(管球反馈)，延缓糖尿病肾病的进展，减少尿蛋白和保护肾功能，维持全身水钠平衡和降低血压，从而降低心脏前后负荷，改善全身血流动力学，使心衰风险降低[17]。

2.1 降低前负荷

鉴于SGLT- 2抑制剂对肾脏血流动力学的作用机制，推测它可以用来治疗T2DM合并两种类型的慢性心力衰竭，即射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)和射血分数正常的心力衰竭(HFpEF)，前者特点为左心室射血分数≦50%，左心室质量增加，舒张末期和收缩末期容积增加，这种类型的心衰主要见于糖尿病心肌病，瓣膜性心脏病和原发性心肌病。相反，后者的特点是左心室射血分数>50%,左心室质量增加，收缩末和舒张末的容积下降或正常，这种类型的心衰主要见于限制性心肌病，高血压心脏病和肥厚梗阻性心肌病。SGLT- 2抑制剂导致的渗透性利尿作用使心脏前负荷降低，对HFrEF患者的心功能和症状有明显改善，但是当这类患者同时应用其他利尿剂治疗时，应用SGLT- 2抑制剂需要更加谨慎以防前负荷的过度下降[18]。

2.2 降低后负荷

SGLT- 2抑制剂在降低前负荷的同时也能降低后负荷，Cherney等人对T1DM患者应用恩格列净25 mg qdpo，8周后发现血流动力学的明显改善，血压，动脉硬化程度，交感神经系统兴奋性均明显下降，该试验测量了桡动脉和颈动脉脉搏波、增强指数(AIx)、心率、脉搏波传导速度等指标。AIx是通过反射脉搏波的增强来反映中心动脉压力的指标，是不良心血管事件的预测指标。在为期8周的治疗后，与安慰剂组相比，恩格列净组的AIx显著下降，提示后负荷的明显下降[19]。同时SGLT- 2抑制剂被报道可以降低血尿酸的水平达10%- 15%，由于它对肾小管尿酸转运子(溶质载体家族2)的影响，易化GLUT- 9对葡萄糖的重吸收，从而使尿酸重吸收减少，肾脏排泄尿酸增加[13]，血尿酸下降使血压进一步降低，从而降低心脏后负荷[20，21]。

3 SGLT- 2抑制剂对血压的影响

几乎所有关于SGLT- 2抑制剂的研究都曾报道过可以使T2DM患者血压下降，可以使收缩压下降达5 mmHg，舒张压下降达2 mmHg[22]。尽管没有头对头的研究数据存在，但是受试者中血压下降的程度基本相似。一个汇总分析报道：卡格列净100 mg、300 mg的剂量可以使收缩压分别降低3.3 mmHg和4.5 mmHg。一项关于恩格列净临床试验的汇总分析数据也表明：分别应用10 mg、25 mg恩格列净每日一次口服，单药治疗或者添加到二甲双胍治疗组，观察24周后发现血压显著下降[23]。另外一项研究也证明：恩格列净可以使没有并发症的年轻的T1DM患者的收缩压平均下降达2.7 mmHg[18]，并且这种降低血压的作用也可以延伸至健康的没有糖尿病的患者[24、25]，还能使非勺型血压患者恢复勺型血压，改善T2DM合并高血压患者的血压昼夜节律性[26、27]。达格列净也有关于血压下降方面的报道，在一项对于T2DM的研究中发现：与安慰剂组相比，达格列净的各种给药方案均能使办公室收缩压和舒张压分别下降高达5.7 mmHg和3.3 mmHg。目前研究认为其降低血压的机制主要与降低血容量和动脉硬化程度有关[28]，且其使体重下降、血尿酸降低和脂肪组织的净消耗增加也使血压进一步下降。

4 SGLT- 2抑制剂对体重的影响

SGLT- 2抑制剂治疗可以使体重下降，这种作用可能归功于通过排泄葡萄糖的形式使热量净消耗，在二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，应用格列吡嗪和达格列净治疗52周后观察发现：与格列吡嗪(+1.4 kg)组相比，达格列净组体重(-3.2 kg)明显下降，具有统计学意义[29]。同样，卡格列净治疗组也观察到类似结果，在用二甲双胍和磺脲类血糖控制不佳的人群中，应用卡格列净100 mg、300 mg和安慰剂，三者分别使体重下降了1.9 kg、2.5 kg、0.8 kg[23]。大量文献已证实在联合应用口服降糖药物和胰岛素治疗的患者中,SGLT- 2抑制剂可以使体重下降，且具有显著统计学意义。这种对体重持久的影响被认为与其使体内物质代谢从糖代谢向脂代谢过程转换增加，使脂肪的净利用率增加，使机体内脏脂肪和脂肪含量减少，而不是由于利尿脱水所致，其具体机制仍有待进一步研究。

5 SGLT- 2抑制剂对血脂谱的影响

有少部分研究证实了SGLT- 2抑制剂对血脂有有利的影响，包括降低甘油三脂(TG)的水平和轻微增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)的水平[30,31]。但是也有报道说它也会轻微增加LDL- C的水平。其中一项研究报道：在应用二甲双胍高于1500mg/d的剂量，血糖仍控制不佳的T2DM患者，给予达格列净和安慰剂后，前者显示出可以增加血HDL- C,降低TG的含量，然而这些变化是否有临床意义仍旧没有被证实[32]。

6 SGLT- 2抑制剂对心血管终点事件的影响

综上所述，尽管SGLT- 2抑制剂在短期内改善了多种心血管风险因素，如血压、身高质量指数(BMI)、HbA1C等，但是长期持久的获益还没有被证实。迄今为止只有少量文献报道了其对心血管结局的影响，但是那些都不能被认为是主要的终点事件[30]。由于缺乏长期真实世界的数据，Dziuba等人通过进行模拟研究证实：将达格列净加入到应用标准治疗的T2DM模型中后观察到：与单用标准治疗相比，心血管和外周大血管并发症明显下降了[33]。随后，一项关于恩格列净对T2DM合并心血管疾病患者的大型多中心随机双盲安慰剂对照研究证实：恩格列净联合标准治疗组比单用标准治疗组显著降低了T2DM患者的主要心血管终点事件发生率和全因死亡率[29]。

卡格列净心血管评估研究试验(CANVAS)是几个正在进行中的试验之一，其中有一些分析结果已经发布，分析结果显示2014项主要心血管不良事件(MACE)发生于9000多个患者，危害率：1.0(95%CI：0.72,1.39)，这项研究将继续至出现4203项事件，并且对可能的心血管益处做出评估，预计2017年会得出最终结论。另一项关于达格列净对心血管不良事件影响的大型多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲb期优效性试验研究(DECLARE- TIMI58)，旨在测试T2DM患者长期应用达格列净是否可以降低心血管死亡的复合终点事件或心肌梗死和缺血性卒中的发生率，此试验预计2018年会得出最终结论，验证达格列净是否能够提供心血管益处并解决相关的安全问题。

最近发表的恩格列净心血管安全试验(EMPA- REG OUTCOME)表明：合并高危心血管风险因素的T2DM患者应用恩格列净后能有效延缓肾脏疾病的进展[34]，为了进一步评估恩格列净对肾脏的长期影响作用进行了第二次对糖尿病微血管结局的观察分析，结果证实：与安慰剂组相比，恩格列净组的肾脏病变明显下降，肾功能下降速度也减慢，需要最终透析治疗的患者也降低了，说明在T2DM合并高危心血管风险因素的患者中应用恩格列净可以明显延缓肾脏疾病的进展，降低终末期肾病的透析率[34]。根据EMPA- REG OUTCOME试验结果，一些糖尿病临床实践指南推荐对于那些没有达到血糖控制目标和有广泛动脉粥样硬化性心血管病变的T2DM患者，应优先考虑应用SGLT- 2抑制剂[28,34]。

7 总结与展望

SGLT- 2抑制剂作为新型降糖药治疗T2DM的机制已经被大量临床试验证实，它们对多重心血管风险因素显示出明显的获益，降糖的同时兼顾降压、降脂、减重和心血管保护作用，满足了当前糖尿病综合管理的需求，已逐渐加入到糖尿病治疗药物的工厂中。展望未来，仍旧还有很多正在进行中的临床试验研究SGLT- 2抑制剂治疗T2DM的长期安全性和有效性，特别是在心血管结局方面的研究日益重要，研究结果有望给我们未来治疗T2DM合并多种心血管疾病带来巨大的应用前景。

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(编辑：孙茂民)

2016- 12- 11

2017- 02- 22

黑龙江省应用技术研究与开发计划项目(GA14C101- 02)

朱克(1989-)，女，河北保定市人，在读硕士研究生，e- mail:1490594818@qq.com，联系方式：18845075169

王丽宏 E- mail:nd6688@163.com

朱克,王丽宏，车慧.SGLT- 2抑制剂在T2DM合并心血管疾病方面的应用前景[J]. 东南大学学报：医学版，2017,36(2):306- 310.

R587.1

A

1671- 6264(2017)02- 0306- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.036