靶向VEGF/VEGFR路径治疗肝细胞癌的临床研究进展

韩力，刘琳

(1.东南大学附属中大医院 肿瘤科，江苏 南京 210009； 2.徐州市第一人民医院 肿瘤内科，江苏 徐州 221002)

·综 述·

靶向VEGF/VEGFR路径治疗肝细胞癌的临床研究进展

韩力1，2，刘琳1

(1.东南大学附属中大医院 肿瘤科，江苏 南京 210009； 2.徐州市第一人民医院 肿瘤内科，江苏 徐州 221002)

肝细胞癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤，其起病隐匿，早期诊断困难，确诊时大多已是局部晚期或远处转移，常规化疗作用有限。近年来，分子靶向治疗HCC成为新的研究方向，基于VEGF自分泌和旁分泌通路与HCC生长的关系，靶向VEGF/VEGFR路径治疗已成为HCC的治疗研究热点。经查阅国内外最新的研究报道，作者就靶向VEGF/VEGFR路径治疗HCC研究进展进行综述。

肝细胞癌； VEGF/VEGFR路径； 临床研究； 综述

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原发性肝癌最主要的病理类型，我国HCC发病率和死亡率均居全球之首。由于起病隐匿，早期诊断困难，极易发生远处转移，其预后不良，虽然治疗方式多样化，如手术切除、放射治疗、动脉栓塞化疗、局部射频消融、分子靶向及生物治疗等，其中肝移植和手术切除是目前最有效的根治手段，但仅有不足20%的患者适合手术，即使行肝移植或根治术后3年复发率也达50%以上，虽然已有研究表明化疗可以显著延长生存期，但其效果仍然有限。

近年来，分子靶向治疗成为治疗实体肿瘤的新手段，其作用于特定的靶点，不仅能发挥更强的抗癌作用，还减少了正常组织的不良反应，随着对HCC发生、发展和转移过程中分子生物学机制的深入研究，分子靶向治疗已逐步被应用于HCC的治疗。HCC为典型的富血管恶性肿瘤，无论在肿瘤早期还是进展的后期，血管生成都在其中起到重要的作用，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是特异性最高、作用最强的促血管生长因子[1]，在肿瘤细胞中存在VEGF/VEGF受体(R)旁分泌及自分泌通路，通过与VEGFR结合激活下游通路，从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭。目前已有多种针对VEGF/VEGFR路径的药物被批准用于治疗HCC的临床研究，现就靶向VEGF/VEGFR路径治疗HCC的研究进展综述如下。

1 VEGF/VEGFR路径与HCC

VEGF有6个成员：VEGF- A(通常称为VEGF)、VEGF- B、VEGF- C、VEGF- D、VEGF- E、胎盘生长因子(PLGF)。VEGF共有3种受体：Flt- 1(VRGFR- 1)、KDR(VRGFR- 2)、Flt- 4(VRGFR- 3)，其中VEGF- A/KDR通路是血管新生的主要通路。肿瘤细胞中存在VEGF/VEGFR经典的旁分泌信号通路，即VEGF主要由肿瘤细胞分泌，以旁分泌方式与肿瘤血管内皮细胞表达的VEGFR- 1、VEGFR- 2结合，激活下游P44/P42- MAPK和PI3K- AKT通路，进而促进肿瘤新生血管的生长[2- 3]。此外，VEGF还可以作为一种自分泌刺激因子，通过与肿瘤细胞自身表达的VEGFR结合，促进肿瘤细胞的生长、侵袭[4- 11]。Peng等[12]已证实VEGF/VEGFR自分泌信号通路可直接刺激HCC细胞增殖，因此可以通过有效地抑制VEGF/VEGFR通路以减少血管生成，抑制肿瘤细胞增殖、转移，从而抑制HCC的生长、侵袭。

2 靶向VEGF/VEGFR信号通路治疗HCC的临床研究

2.1 酪氨酸激酶抑制剂

2.1.1 索拉非尼(sorafenib,Sor，商品名为多吉美) 是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制上游受体VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管的新生[13]。针对欧美人群的SHARP研究[14]是一项国际多中心的随机对照研究，该研究中Sor组与安慰剂组的中位总生存期(mOS)分别为10.7个月和7.9个月，疾病进展时间(TTP)分别为5.5个月和2.8个月，两组间毒副反应无明显差异，证实Sor可以延长44%HCC患者的总生存期。一项针对亚太地区的Ⅲ期随机对照临床研究(Oriental试验)显示Sor对亚洲HCC患者有较好的生存获益和耐受性，其Sor组相对于安慰剂组mOS分别为6.5个月和4.2个月，TTP分别为2.8个月和1.4个月[15]。Ⅲ期临床试验已证实其是首个可以延长进展期HCC患者生存期的药物[16]，欧洲药品评价局(EMEA)、美国食品及药物管理局(FDA)和我国国家食品药品监督管理局(SFDA)先后批准其作为治疗晚期HCC的一线用药。2014年Ji等[17]报道了一项三中心的开放试验，共入组189例Child- Pugh分级为B或C的患者，Sor组95例接受Sor(400 mg，2次·d-1)，对照组94例接受最佳支持治疗。Sor组与对照组相比，中位无进展生存期(mPFS)分别是2.2个月和1.9个月，mOS分别为4.0个月和3.5个月，Sor组严重不良反应主要为皮疹、腹泻及皮肤干燥，发生率分别为5.6%、5.6%和2.2%，其中1例患者达到部分缓解(PR)。2015年Bruix等[18]报道了一项HCC术后辅助治疗的大样本多中心的随机双盲Ⅲ期临床研究(STORM研究)，该研究共入组1 114例患者，分别接受过HCC切除术(n=900)或消融术(n=214)，556例患者加入Sor组，553例患者(>99%)接受了Sor治疗，最终471例患者(85%)完成整个治疗周期；另外558例患者加入安慰剂组，554例(>99%)接受了治疗，最终447例患者(80%)完成整个治疗周期。Sor组中位治疗时间为12.5个月，平均每日口服Sor 557 mg。安慰剂组中位治疗时间为22.2个月，平均每日口服安慰剂778.0 mg。Sor组与安慰剂组随访的中位无瘤生存期(RFS)分别为8.5个月和8.4个月。两组最终中位RFS无显著差异(Sor组33.3个月vs安慰剂组33.7个月；HR0.940，95%CI0.780～1.134)。最常见的3～4级不良反应包括：手足综合征发病情况(Sor组154例占28%的患者vs安慰剂组4例占不到1%的患者)；腹泻情况(Sor组36例占6%的患者vs安慰剂组5例占不到1%的患者)。Sor相关的严重不良反应包括：2%患者出现手足综合征、<1%患者出现肝功能异常、<1%患者出现疲劳感。Sor组发生4例药物相关死亡事件(<1%)，安慰剂组发生2例药物相关死亡事件(<1%)。此研究数据表明，Sor不是理想的HCC切除术或者消融术后辅助治疗的策略。

2.1.2 瑞格非尼(regorafenib) 是一种多激酶抑制剂，作用靶点包括VEGFR1、VEGFR2、VEGF3、PDGFR- β、KIT、RET和RAF- 1等。美国FDA已经批准该药治疗转移性结直肠癌和晚期胃肠间质瘤。2016年欧洲临床肿瘤学会(ESMO)发布的Ⅲ期RESORCE[19]临床试验数据显示，相比于安慰剂，口服多激酶抑制剂瑞格非尼能显著改善Sor耐药HCC患者的生存获益。该研究纳入了573例之前接受过Sor治疗的中晚期HCC患者，按照2∶1的比例将他们随机分配为瑞格非尼组和安慰剂组，连续21d每天服用160mg瑞格非尼或者安慰剂，28d·周期-1。在接受平均3.6个月的治疗后，相比于服用安慰剂的患者服用瑞格非尼的患者死亡风险下降了38%，病情恶化风险下降了54%，瑞格非尼组与安慰剂组相比，mPFS分别是3.1个月和1.5个月，mOS分别是10.6个月和7.8个月(HR=0.62；95%CI0.50～0.78；P<0.001)，临床受益率分别为65.2%和36.1%。

2.1.3 舒尼替尼(sunitinib，Sun) 目前已被FDA批准用于一线治疗晚期肾癌和经伊马替尼治疗失败的胃肠间质瘤的二线治疗，也是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其靶点主要包括PDGF- α、PDGF- β、KIT、VEGFR1～3、RET等。2013年Cheng等[20]公布了一项对比Sun和Sor治疗晚期HCC的国际多中心的Ⅲ期随机对照研究结果,该研究将1 074例入组患者随机分为Sun组(n=530)和Sor组(n=544)，给药方案分别为Sun 37.5 mg,1次·d-1；Sor 400 mg,2次·d-1。结果显示，Sun组和Sor组的mOS分别为7.9个月和10.2个月，mPFS分别为3.6个月和3.0个月，TTP分别为4.1个月和3.8个月。mOS在亚洲人群(7.7个月vs8.8个月)和乙肝人群(7.6个月vs8.0个月)中相近，在丙肝中明显短于Sun组(9.2个月vs17.6个月)。3～4级不良反应中，Sun主要为中性粒细胞减少(25.7%)和血小板减少(29.7%)，而Sor主要为手足综合征(21.2%)。因不良反应而终止的患者在两组中比例接近(13.3%vs12.7%)。结果显示Sun较Sor有更强的毒副作用且疗效劣于Sor，该研究以失败告终。我国学者李珊珊等[21]进行的回顾性分析也得出了同样的结果，Sun在治疗HCC中并没有显示出更好的效果。

2.1.4 Linifanib(Lin,ABT- 869) 是由雅培公司开发的一类结构新颖的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制VEGFR和血小板生长因子受体(PDGFR)家族酪氨酸激酶(TK)活性。2010年Toh等[22]报道了Lin治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究，该研究纳入44例既往接受不超过1次系统治疗的晚期HCC患者，给药方案为0.25 mg·kg-1qd，治疗16周时DCR为31,8%，ORR为9.1%，mOS为9.7个月，mTTP为3.7个月，其常见不良反应为腹泻(55%)和乏力(52%)，常见3～4级不良反应为高血压(25%)和乏力(14%)，该研究提示Lin对晚期HCC有较好的有效性和安全性。2013年Cainap等[23]公布了一项对比Lin和Sor一线治疗晚期HCC的国际多中心的Ⅲ期随机对照研究结果,该研究共纳入25个国家的1 035例晚期HCC患者，按1∶1随机分为Lin组和Sor组，给药方案分别为Lin17.5mgqd及Sor400mgbid，入组患者中68%来自亚洲，65%ECOG评分0分，70%伴有血管侵袭或肝外转移。结果显示Lin组和Sor组mOS分别为9.1个月和9.8个月，ORR分别为13%和6.9%，TTP分别为5.4个月和4.0个月，3～4级不良反应和因不良反应而停药、减药者多见于Lin组。该研究提示Lin对疾病控制比Sor更具优势，OS与Sor相近，但耐受性不如Sor。

2.2 单克隆抗体

2.2.1 贝伐单抗(bevacizumab) 是一种人源化小鼠单克隆抗体，可特异性结合VEGF，阻断其与内皮细胞受体Flt- 1、KDR结合。目前已被美国FDA批准用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌和转移性肾癌。2012年Kaseb等[24]报道了一项贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究结果,该研究共入组59例患者，给药方案为贝伐单抗10mg·kg-1静脉滴注14d1次，厄洛替尼150mg每日1次。接受治疗后16周时统计38例(64%)患者无疾病进展，14例(24%)患者疗效评价为PR，33例(56%)SD，6例(10%)PD，6例(10%)不可评估。mOS为13.7个月，mPFS为7.2个月。3～4级不良反应主要包括乏力(30%)、腹泻(17%)、转氨酶升高(12%)、高血压病(14%)和胃肠道出血(10%)。该研究展示出贝伐单抗联合厄洛替尼治疗HCC具有较为可喜的苗头。2015年Knox等[25]报道了贝伐单抗联合坦西莫斯治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究结果，入组患者接受贝伐单抗10mg·kg-1D1,15和坦西莫斯25mgD1,8,15,22；28d·周期-1，最终入组的26例患者中有4例PR，第5例PR未最终确认，随访6个月时有16例患者疾病未进展，mPFS和mOS分别为7.4个月和14.3个月,ORR为19%。3级及以上药物相关不良反应主要包括乏力(n=4)、腹痛(n=2)和高血压(n=2)，该研究提示贝伐单抗联合坦西莫斯一线治疗晚期HCC有较好的疗效，但仍需要进一步研究优化剂量及用药方案等。

2.2.2 雷莫卢单抗(ramucirumab，商品名为Cyramza) 是一种人类IgG1单克隆抗体，它能阻滞VEGFR- 2，进而抑制血管生成。2014年被美国FDA批准治疗晚期胃癌及非小细胞肺癌。2013年Zhu等[26]报道了雷莫卢单抗一线治疗晚期HCC患者的Ⅱ期临床研究，该研究纳入42例未经系统治疗的晚期HCC患者，予雷莫卢单抗8 mg·kg-1两周1次治疗。结果mPFS为4.0个月，ORR为9.5%，其中4例PR，mOS为12.0个月。3级及以上不良反应包括输液反应(7%)、胃肠道出血(7%)、乏力(5%)和高血压病(14%)。其中有1例患者治疗后因消化道出血死亡。该研究显示雷莫卢单抗具有良好的安全性和有效性。2015年Zhu等[27]报道了一项随机双盲多中心的Ⅲ期临床研究(REACH研究)，该研究入组了晚期HCC患者一线Sor方案治疗后的患者共565例，其中283例患者接受雷莫卢单抗治疗，282例患者接受安慰剂治疗。治疗方案为雷莫卢单抗或安慰剂8 mg·kg-1，每两周1次。结果显示，中位总生存期雷莫卢单抗组9.2个月(95%CI8.0～10.6)，安慰剂组7.6个月(95%CI6.9～9.3)(HR0.87,95%CI0.72～1.05)。3级及以上不良反应中出现腹腔积液(雷莫卢单抗组13例占5%的患者vs安慰剂组11例占4%的患者)、高血压病[34(12%)vs10(4%)]、乏力[14(5%)vs5(2%)]、转氨酶升高[15(5%)vs23(8%)]、血小板减少[13(5%)vs1(<1%)]、高胆红素血症[3(1%)vs13(5%)]。该研究显示雷莫卢单抗二线治疗HCC安全性尚可，但未见明显的生存获益。

3 总结与展望

随着Folkman肿瘤血管生成学说和抗血管生成治疗理论的提出，以及对VRGF/VEGFR自分泌、旁分泌信号通路越来越深入的研究，针对特异性分子靶点VRGF/VEGFR的靶向药物已成为治疗晚期HCC的新方向，一方面可以通过阻断VEGF与肿瘤血管内皮细胞上VEGFR的结合，抑制肿瘤血管生成；另一方面可以阻断VEGF与肿瘤细胞自身表达的VEGFR结合，抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。靶向血管生成在实体肿瘤治疗中取得了飞速的进展，Sor、Sun、贝伐单抗、雷莫卢单抗均是已获FDA批准上市的抗肿瘤血管生成药物，但目前只有Sor被批准用于晚期HCC的一线治疗，而基于Ⅲ期临床研究RESORCE的数据显示，瑞格非尼作为治疗晚期HCC的二线药物表现出良好的应用前景。相对于Sor和瑞格非尼，其他药物的研究结果未显示出明显的优势，还不存在已经获批的二线治疗。笔者认为，HCC侵袭、转移机制较为复杂，是一个多靶点、多环节、多阶段的过程，在今后的研究设计方向上可进一步探索不同靶点药物联合治疗HCC的生存获益。随着研究的深入与经验的积累，相信抗血管分子靶向治疗一定能够显著延长和提高晚期HCC的生存期和生存质量。

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(本文编辑：周兰波)

2016- 11- 13

2016- 12- 14

江苏省科技支撑计划——社会发展(BE2012766)

韩力(1990-)，男，江苏徐州人，住院医师，医学硕士。E- mail:231677845@qq.com

刘琳 E- mail:wenyu811@126.com

韩力,刘琳.靶向VEGF/VEGFR路径治疗肝细胞癌的临床研究进展[J].东南大学学报:医学版,2017,36(2):266- 270.

R735.7

A

1671- 6264(2017)02- 0266- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.027