恶性血液系统疾病给予地西他滨治疗的临床研究进展

龙永翰，林文远*

（1.桂林医学院，广西 桂林 541000；2.桂林医学院附属医院血液内科，广西 桂林 541000）

地西他滨（DCA）作为一种基于胞苷的脱氧核苷类似物，当其处于高浓度状态时，便会产生细胞毒作用，若处于低浓度时，能够将肿瘤内大量存在的胞嘧啶予以替代，使DNA甲基转移酶丧失原有活性，因而具有去甲基化的作用，能够使抑癌基因改变原有状态，而重新表达，最终达到抗肿瘤作用[1]。地西他滨治疗各种恶性血液病，均有较好效果，尤其是急性髓性白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）等。本文对此作一综述。

1 地西他滨作用机制概述

地西他滨对DNA甲基化转移酶（DNMT）具有抑制作用，能够有效降低DNA甲基化水平时那些已处于沉默状态的抑癌基因重活，此乃该药突出的生物学靶点作用[2]。当地西他滨经磷酸化之后，会直接融入到DNA中，以共价方式与DNMT结合，对DNMT施加不可逆地抑制，最终造成细胞凋亡或分化、DNA低甲基化，以此来达到抗肿瘤的目的。经体外试验得知，地西他滨对DNA甲基化具有较好的抑制作用，且在形成此作用所需要的浓度下，不会对DNA合成造成明显抑制[3]。另外，地西他滨对肿瘤细胞具有诱导作用，能够使其低甲基化，因而能够控制细胞分化增殖基因，使其恢复至正常功能。若细胞处于快速分裂状态，融入有地西他滨的DNA，能够和DNMT共价结合，形成细胞毒性作用，而对于处在非增殖期细胞，其对此药并不敏感。

2 地西他滨治疗MDS的研究进展

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组以造血干细胞为源点且具有克隆性、异质性髓系的疾病类型，此病的临床特点有主要两点：（1）发育异常，（2）髓系细胞分化，而临床表现主要是高风险向AML转化、难治性血细胞减少、无效造血及造血功能衰竭等。因患者机体差异，此症预后差异性较大，大多患者的临床特征为进行性骨髓衰竭；对于骨髓增生异常综合征患者，极易进展成AML[4]。若疾病已进展为AML，那么此类患者对标准治疗的反应，相比原发性AML，会更差。有报道指出[5]，抑癌基因的沉默是由染色体缺失与异常DNA甲基化共同所致，且异常甲基化是造成MDS表型异质性、向白血病转化及无效造血的重要诱因。当出现DNA甲基化改变，通常会被当作细胞恶性转化的早期性重要特征，在血液系统恶性肿瘤中，尽管其通常会表现为总体低甲基化，还伴有个别基因的高甲基化，但针对MDS患者而言，其总体DNA却呈现出甲基化水平持续升高状况。针对MDS患者，通过使用抑制DNMT药物，能够有效降低总体甲基化水平，无论是总体临床疗效，还是血液学反应，均较好。2010年，有学者[6]用地西他滨治疗了8例RAEB-t与2例RAEB，15 mg·m-2，3次/d，滴注（4 h/次）持续3 d。其中，地西他滨用量为50 mg·m-2·d-1有4例，滴注，持续3 d。最终结果得知，出现血红蛋白、中性粒细胞与外周血血小板增加者，占50%；10%患者伴骨髓中粒细胞粒红比例、分化指数改善；其余40%均完全缓解。2015年，有学者[7]报道了地西他滨在治疗恶性血液病Ⅰ期阶段的研究情况，供选取了48例患者，其中，1例ALL，4例CML，43例AML/MDS，分别选用了6种给药方案，最终结果发现，有效率最高的是15 mg·m-2·d-1×10d方案，即每周治疗5 d，持续2周，滴注＞1 h（静脉），有效率为64%；经研究还得知，选用小剂量的地西他滨，最终CR率相比大剂量的地西他滨，明显偏高，由此表明，地西他滨存在合宜的负荷剂量。经上述分析得知，骨髓增生异常综合征者采用地西他滨治疗，选择合适的负荷剂量，采用合理的治疗方案，能够较好的延缓MDS病症的后续发展。

3 地西他滨治疗AML的研究进展

AML作为一种异质性疾病，许多老年患者对于造血干细胞移植治疗无法耐受，也难以耐受持续、强烈的标准化疗，所以，需选用一些具有较少副作用的药物或治疗方案。在MDS治疗中，应用低剂量地西他滨的治疗效果，为AML的强化治疗奠定了坚实基础。有学者[8]针对去甲基化药物作为治疗AML的一线、挽救或巩固药物的可能性与总体疗效的总体研究后指出，与一线治疗相比，去甲基化药物治疗，尽管具有较低的缓解率，但所获得的生存时间较长，由此表明，去甲基化药物除了可以作为一线治疗使用外，还能在AML各阶段治疗中，发挥一定疗效。有研究[9]采用地西他滨（20 mg·m-2）治疗51例初诊老年 AML患者（平均年龄73岁），持续治疗9 d，1周期为4周，持续治疗4周。当平均周期数据为3个周期时，46%完全缓解，诱导死亡率1%（30 d内），而8周时的诱导死亡率为14%，多为疾病进展引发死亡。无疾病生存期为45周，中位生存期为55周。与阿糖胞苷方案（低剂量）不同，那些白细胞基线水平增高及细胞遗传学异常的预后不良者，同样可以完全缓解。另有报道[10]将地西他滨用于成人AML治疗，选取16例初治AML患者，分为两组，即单用地西他滨组与地西他滨联合AAG组，两组地西他滨用药剂量均为20 mg·m-2×5d，最终效果得知，单用地西他滨组的OR63.5%，而联合组72.6%，两组无统计学差异；两组短期疗效一致；不良事件方面，两组拥有较类似的骨髓抑制情况。由上述研究表明，地西他滨可用于AML各阶段治疗，降低死亡率，将其与其它药物联用，效果更佳。

综上，基于上述研究得知，地西他滨对AML、MDS均具有较好的治疗效果。相比于同类型药物，地西他滨除了能够降低不良反应外，还能减轻毒性作用；在MDS、AML治疗中，可将地西他滨与其它相关药物适当性联用，效果更佳。

[1] 柯 晴,岑 洪,胡晓桦.去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展[J].医学综述,2010,16(7):1068-1070.

[2] 石晓菁.含地西他滨预处理的造血干细胞移植治疗高危恶性血液病的临床研究[D].苏州大学,2014.

[3] 姚铠涛,陈江声,陈春莉.地西他滨用于治疗恶性血液肿瘤的临床价值分析[J].中国实用医药,2015,10(22):33-34.

[4] S.J.Sartandel,S.K.Jha,S.V.Bara et al.Assessment of～(226)Ra and～(228)Ra activity concentration in west coast of India[J].Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry: An International Journal Dealing with All Aspects and Applications of Nuclear Chemistry,2014,300(2):873-877.

[5] 徐泽锋,肖志坚.地西他滨治疗骨髓增生异常综合征临床应用分析[J].中国处方药,2013,11(03):40-42.

[6] 杨雪良,吴亚妹,曹永彬,等.地西他滨联合CAG方案治疗骨髓增生异常综合征-RAEB及难治性急性髓系白血病的临床观察[J].中国实验血液学杂志,2015,23(04):1056-1061.

[7] Ginger Y.Ke,Kevin W. Li,Keith W. Hipel et al.An integrated multiple criteria preference ranking approach to the Canadian west coast port congestion conflict[J].Expert Systems with Applicati on,2012,39(10):9181-9190.

[8] 陈 玙,董春霞,王梅芳,等.初治老年急性髓系白血病96例临床分析[J].中国药物与临床,2017,17(04):552-553.

[9] 刘 进.地西他滨与硼替佐米联合治疗急性T淋巴细胞白血病的机制研究[D].第二军医大学,2015.

[10] 罗 静.地西他滨联合柔红霉素对HL-60细胞凋亡及相关机制的研究[D].山西医科大学,2012.