高载量HBV DNA孕妇阻断方案研究

周 培， 渠淑云

1.咸阳市中心医院感染科，陕西 咸阳712000； 2.陕西省核工业二一五医院

高载量HBVDNA孕妇阻断方案研究

周 培1， 渠淑云2

1.咸阳市中心医院感染科，陕西 咸阳712000； 2.陕西省核工业二一五医院

现已明确,孕妇HBV DNA高载量是导致HBV宫内感染的高危因素，如不进行有效的防治，胎儿和孕妇可转变成慢性乙型病毒性肝炎，甚至最终可进展为肝硬化和肝癌，因此，本文对高载量HBV DNA孕妇在临床上如何进行免疫预防及抗病毒治疗研究。

乙型肝炎病毒；HBV DNA；高载量；孕妇；母婴传播

各国指南与研究均指出需用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿行主动-被动双重预防免疫，可有效地阻断母婴传播，但仍不能完全阻断，免疫失败率为2%～4%，一个重要的原因就是宫内感染，虽然联合免疫能有效地控制分娩时及分娩后的感染，但分娩前的宫内感染尚无有效的阻断措施，特别是对于高载量的HBV DNA孕妇，新生儿感染HBV的几率更大，这也是造成我国乙型肝炎流行的主要原因之一[1-2]。因此，将对HBV DNA高载量的孕妇应如何进行免疫预防，如何抗病毒治疗这一临床问题进行研究。

1 新生儿感染HBV的高危因素

目前，对于何为孕妇HBV DNA的高载量并无明确定义，而多数研究均以HBV DNA≥1×106拷贝/ml作为其高载量。YIN等[3]对230例HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿进行研究发现，22例(9.57%)发生宫内感染，并对导致宫内感染的多因素进行了Logistic回归分析发现，HBV DNA浓度分级是唯一进入回归模型的变量(OR=1.57，95%CI：1.12～2.21)，结果显示，当HBV DNA≥1×107拷贝/ml时宫内感染率显著增加(χ2=7.92，P<0.05)。HBV DNA≥1×105～1×106拷贝/ml时宫内感染率差异无统计学意义(χ2=0.009，P=1.00)。赵隽等[4]发现，孕妇血清HBV DNA>1×107拷贝/ml时新生儿HBV感染率可高达23.87%(159/666)。YIN等[5]还对1 355例 HBsAg 阳性的孕妇(妊娠28周时每个月给予HBIG 200 IU肌注)及新生儿(24 h内均进行主动-被动免疫)进行研究，1年后发现有1.54%(21/1360)的新生儿感染HBV；HBeAg阳性和阴性孕妇的HBV感染率相比，差异有统计学意义(4.44%vs0，P<0.05)；孕妇HBV DNA载量分别为1×107拷贝/ml、103～106拷贝/ml和<1×103拷贝/ml的HBV感染率分别为6.01%、0.56%和0(P<0.05)，得出母婴传播阻断失败与孕妇血清HBeAg阳性(RR=31.74，95%CI：3.88～259.38)和HBV DNA>1×107拷贝/ml(RR=22.58，95%CI: 4.751～107.40)有显著相关性。尹玉竹等[6]也对1 355例HBsAg阳性孕妇宫内传播的危险因素进行前瞻性研究，表明影响阻断HBV宫内传播的2个独立危险因素为高载量HBV DNA(>1×107拷贝/ml)及HBeAg阳性。因此，如何对高载量HBV DNA特别是HBeAg阳性的HBV DNA>1×107拷贝/ml的孕妇进行有效的母婴传播阻断需要引起足够的重视。

2 免疫预防

高载量HBV DNA孕妇的新生儿感染几率会大大增加，因此对孕妇及其新生儿进行免疫预防是必要的，目前各国都推荐对HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿行乙肝疫苗与HBIG的联合接种。我国指南推荐，HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿需要24 h内首次接种10 μg重组酵母乙肝疫苗或20 μg的中国仓鼠卵母细胞乙肝疫苗进行主动免疫，并在身体不同部位进行HBIG 100～200 IU的被动免疫，此后在满1个月龄及6个月龄时进行第2次和第3次乙肝疫苗接种[1，7]。这种新生儿主-被动免疫可明显降低其HBV感染风险，有效地阻断HBV DNA高载量及HBeAg阳性孕妇的母婴传播，有效率可达90%。但目前对于孕晚期孕妇(胎盘感染学说：高载量的HBV DNA使胎盘组织发育不良，导致胎盘滋养细胞层失去屏障保护作用，并通过与免疫球蛋白与HBsAg-HBsAb形成的复合物在胎盘各细胞层进行跨膜转运，并感染绒毛毛细血管内皮细胞，导致宫内感染)，肌注HBIG来阻断HBV宫内感染的有效性及安全性的意见不统一，JIN等[8]对41篇大规模随机对照试验进行Meta分析显示，孕晚期HBsAg阳性的孕妇在肌注HBIG后能够降低HBV的宫内感染率(RR=0.36，95%CI：0.28～0.45)和提高新生儿0～7个月龄时血清中HBsAb的阳性率(RR=2.42，95%CI：1.46～4.01)，新生儿的主-被动免疫能降低其出生时(RR=0.66，95%CI: 0.52～0.84)和12个月后的宫内感染率(RR=0.66，95%CI: 0.52～0.84)。阳晋等[9]对国内1980年至2012年的文献进行筛选并行Meta分析显示，孕晚期肌注HBIG能有效阻断HBV宫内感染(RR=0.38，95%CI：0.27～0.54，P<0.00001)，并无相关的不良反应，而ZHANG等[10]对1 202例注射HBIG与未注射HBIG孕期所生的新生儿都接受主-被动免疫后其阻断失败率分别为10.3%、9%，差异无统计学意义(P=0.685)。有研究[10-12]发现,孕晚期肌注HBIG并不能显著降低HBV宫内感染率(P>0.05)，他们认为孕晚期肌注的HBIG的剂量很小(200～400 IU)，达不到阻断宫内感染的作用，广泛应用还可出现HBV的变异，免疫逃避而导致乙肝疫苗无效，由于HBIG是异体蛋白，会出现过敏反应和抗原抗体反应，严重的还会出现抗原抗体复合物的沉积导致孕妇和胎儿的肾损伤。有学者还认为，HBIG在体内的半衰期很短，而HBV的复制效率高可为1 011～1 014分子/d，因此,孕晚期每月肌注200～400 IU HBIG并不能有效中和血清中的HBV，并且行HBIG注射孕妇所生新生儿产生HBsAb阳性率很低，与未行HBIG注射孕妇所生新生儿相比,在HBsAb阳性率的提高上并无优势[13-14]。虽然HBIG含高滴度的HBsAb，并且有研究支持孕晚期的孕妇肌注HBIG可降低宫内感染率，有报道[15]称,2个月内总剂量20 000 IU的HBIG治疗并未导致HBV变异，且并无不良反应发生，但国内外对孕晚期是使用HBIG能否阻断宫内感染的研究结果相差很大，目前各国指南均不明确推荐对HBsAg阳性的孕妇在孕晚期时肌注HBIG。

3 抗病毒治疗

目前，对孕妇孕期用核苷(酸)类药物(nucleotide analogues, NAs)抗HBV治疗是有争议的，研究发现，新生儿经主-被动免疫后HBV感染的HBeAg阴性孕妇和阳性孕妇的母婴传播率分别为0～2%和5%～15%，就算不行抗HBV治疗，也有较高的阻断HBV传播效果，而孕期行NAs类药物抗HBV治疗还存在HBV变异、耐药，胎儿的安全性、抗病毒起始和停药时间及治疗效果等问题，因此，我国指南并不推荐在孕期行抗HBV治疗，而亚太肝病协会和欧洲肝病协会分别对HBV DNA>1×106拷贝/ml和 HBV DNA>1×107拷贝/ml的孕妇推荐在孕晚期行抗HBV治疗[16-17]。美国食品药品监督管理局(FDA)规定妊娠分类B类NAs类药为拉米夫定(Lamivudine, LAM)、替比夫定(Telbivudine, LDT)及替诺福韦(Tenofovir, TDF)。关于妊娠期抗病毒治疗的安全性资料，妊娠期抗逆转录病毒登记(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)发现，HBV感染孕妇在孕早期、中期和晚期暴露于NAs类药物后所生新生儿的缺陷率为2.7%，并无显著性不同。抗逆转录病毒治疗发展部(Development of Antiretroviral Therapy Study，DART)与美国疾病预防与控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)报道孕早期、中期和晚期暴露于NAs类药物孕妇后所生新生儿的缺陷率相近,为2.72%，可见在妊娠期使用NAs类药物是安全的[18-19]。对NAs类药物阻断母婴传播的效果，SHI等[20]Meta分析显示，HBV感染孕妇在孕晚期(28周)行LAM抗HBV治疗，并对新生儿进行主-被动免疫后发现其HBV感染率可降低10.7%～23.7%，新生儿血清HBsAg(RR=0.38，95%CI: 0.15～0.94)和HBV DNA(RR=0.22，95%CI: 0.12～0.40)均可显著降低；且6～12个月龄的新生儿母婴传播率可降低12.7%～33.2%，HBsAg(RR=0.31，95%CI: 0.15～0.63)和HBV DNA(RR=0.20，95%CI: 0.10～0.39)也能显著降低，并未发现药物不良反应，HAN等[21]的Meta分析结果与之相同。LU等[22]对32篇大规模随机研究行Meta分析显示，HBV感染孕妇在妊娠中晚期(28周)行LDT抗HBV治疗且新生儿接受主-被动免疫，发现经LDT治疗过的母亲所生的新生儿的畸形数为0，在6～12个月龄时新生儿的HBV感染率显著降低(OR=0.09，95%CI：0.04～0.22，P<0.001)，新生儿血清中HBV DNA载量显著降低(OR=0.07，95%CI：0.02～0.22,P<0.001)，虽然2例孕妇在LDT抗HBV治疗过程中有CK的升高，但无需停药，随后可以恢复正常[21]。DENG等[23]对576例孕妇在孕晚期行LDT抗HBV治疗的研究行Meta分析显示，LDT治疗过的孕妇所生新生儿的畸形数为0，且新生儿的HBV感染率和HBV DNA载量均显著降低，在CK升高上，经LDT治疗的孕妇与未行抗病毒的孕妇相比并无显著差异(R=5.53，95%CI：0.24～124.94,P=0.28)。张华等[24]对423例高病毒载量(HBV DNA≥1×106拷贝/ml)乙型肝炎孕妇孕晚期使用NAs抗HBV治疗干预阻断母婴传播的临床前瞻性对照研究，12周时LDT组和LAM组孕妇HBV DNA阴性率分别为51.36%、20.37%，与未经抗病毒的对照相比，更能显著降低孕妇血清中HBV DNA载量(t=23.57，P<0.01)；LDT组和LAM组孕妇所生新生儿在7个月龄和12个月龄时HBV感染率分别为1.58%、5.38%和0.79%、4.93%(P<0.05)，可见LDT较LAM在降低孕妇和新生儿HBV DNA水平上更有优势(但ZHANG等[10]对700例孕妇行抗病毒治疗研究发现，LDT与LAM在降低孕妇和新生儿HBV DNA水平差异无统计学意义)，经抗病毒治疗的孕妇所生新生儿较未经抗病毒治疗的孕妇所生新生儿在0个月龄、7个月龄及12个月龄时HBsAg滴度显著降低(P<0.05)，经抗病毒治疗孕妇所生新生儿畸形数为0；LDT组有2例孕妇在抗病毒治疗12周时CK有轻度升高，未停药可自行好转。以上研究表明，在孕晚期对HBV DNA高载量孕妇行NAs类药物抗病毒治疗有显著阻断母婴传播的作用，且安全性高[24-25]。孙维会等[26]发现，血清中高载量HBV DNA的孕妇从孕早期(12周)开始服用LDT治疗能显著降低孕妇和刚出生新生儿HBV DNA水平，且有明显阻断母婴传播作用，安全性高。吴晓莉等[27]还认为，LAM及LDT在孕早、中、晚期应用能显著降低母婴传播率，且安全性高。TDF在我国还未被应用于临床，CELEN等[28]对45例HBV DNA>1×107拷贝/ml、HBeAg(+)的孕妇孕中晚期行TDF抗病毒治疗后其母婴传播阻断率为100%，且无不良反应发生，GREENUP等[29]发现,TDF较LAM、LDT在降低孕妇及刚出生新生儿的HBV DNA水平上效果更显著，且安全性高。NAs类药物(LAM、LDT及TDF)对孕妇及胎儿安全有效。对孕期抗病毒治疗预防母婴传播，这的确能减少甚至完全阻断母婴传播，但孕期治疗的严重不良事件不容忽视。目前WHO、美国和我国的指南均未常规推荐，其利弊有待严谨、客观的更大样本研究，不能过于强调抗病毒治疗的益处，而忽视其不良反应。

目前，越来越多的研究表明，高HBV载量对母婴传播率有正相关影响，但对高HBV载量孕妇是否使用HBIG目前研究结论不一致，因其注射后在体内可形成抗原抗体免疫复合物对母婴都有潜在危险，由其注射剂量偏低，从理论上达不到阻断母婴传播效果，且容易产生HBV免疫耐株，因此，是否应该在孕晚期对孕妇注射HBIG及注射剂量多大等问题都需要大规模的临床研究和免疫机制研究来论证。

目前，虽然有大量研究证实了孕晚期使用抗病毒药物的安全性和有效性，但多数研究对孕妇及其新生儿的随访时间过短，缺少长期的临床疗效及安全性研究。对孕妇长期抗病毒应用导致的不良反应及病毒耐药问题、抗病毒药物应用的疗程、停药后引起的复发、耐药后的换药等一系列问题都应得到临床医师的重视。不能过分强调孕晚期抗病毒药物的益处，对于其风险，应充分告知患者。

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BlockforpregnantwomenwithhighlevelsofhepatitisBvirusDNA

ZHOU Pei1, QU Shuyun2

1.Department of Infectious Diseases, the Center Hospital of Xianyang, Xianyang 712000; 2.Nuclear Industry 215 Hospital of Shaanxi Province, China

Researches have shown that pregnant women with high levels of HBV DNA levels have an increased risk of intrauterine infection, if not for the effective prevention and cure, fetus and pregnant women can turn into chronic viral hepatitis B， ultimately, even can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This review addressed the blocking for pregnant women with high levels of HBV DNA, in terms of antiviral therapy, use of prophylactic immunization.

Hepatitis B virus; Hepatitis B virus DNA; High level; Pregnancy; Mother-to-child transmission

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.026

周培，主治医师，硕士研究生,研究方向：病毒性肝炎的防治。E-mail: 173194103@qq.com

渠淑云，主治医师，研究方向：妇产科研究。E-mail: 173194103@qq.com

R512.6+2

A

1006-5709(2017)12-1428-04

2016-11-16

王全楚)