慢性HBV感染低复制期的研究进展

牟文倩， 李春艳， 李艳平， 陈延平

1.西安市第八医院肝病科，陕西 西安 710000； 2.延安大学附属医院感染科

慢性HBV感染低复制期的研究进展

牟文倩1， 李春艳2， 李艳平2， 陈延平2

1.西安市第八医院肝病科，陕西 西安 710000； 2.延安大学附属医院感染科

对于慢性HBV感染低复制期，大多数学者认为该期稳定，不需要治疗，只需长期随访即可。近年，由于HBeAg阴性慢性感染者比例上升，国内外学者对其认识不一，并且在大量临床实践中，发现其并非指南所指出的特征。肝活检是判断肝脏病理进展的“金标准”，但它是一种有创检查，只能反映一时病理状态。为长期地动态观察这些患者，故对此期的临床特征进行论述，较系统性地了解该期患者性别、年龄、乙肝家族史、谷丙转氨酶(ALT)、HBsAg、HBV DNA及肝脏病理特点,旨在发现其规律，进而帮助临床医师指导诊治，规范其管理。

乙型肝炎病毒；ALT；HBsAg；病理学；低复制期

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行程度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]。我国慢性HBV感染者约9 300万人，其中，CHB患者约2 000万例[2]。故积极预防及控制慢性乙型肝炎的进展尤为重要。由于乙型肝炎疫苗普及，急性乙型肝炎感染明显减少以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒药物的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性HBV感染者的比例有所上升[3]。其中包括两方面内容，其一，HBeAg阴性慢性乙型肝炎，指南明确提出需要治疗；其二，低复制期(非活动性HBsAg携带状态)，多表现为血清HBeAg阴性、抗HBe阳性或阴性，HBV DNA水平<2 000 IU/ml，ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少[4]，一般建议观察随访。但在大量临床实践过程中我们发现,低复制期部分患者已存在明显肝脏炎症活动和纤维化进展，这些患者是否为真正达到非活动性HBsAg携带状态？是否不需要治疗？值得我们进一步深入研究。现将国内外对此期的认识进行综述。

1 性别、年龄及乙型肝炎家族史和肝脏病理改变的关系

性别、年龄及乙型肝炎家族史是宿主影响HBV感染的重要因素。宫航宇等[5]发现，乙型肝炎患者无论男女均有不同程度的肝脏损伤。徐智华等[6]得出，炎性坏死分级≥G2组比30岁，ALT持续正常，HBV DNA阳性，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。李静等[7]研究认为，ALT正常和轻度升高慢性HBV感染者肝组织炎症分级、纤维化分期均随年龄的增加有所增加，可考虑将年龄作为病情进展的因素之一。刘建军等[8]观察到低复制期患者肝脏病理呈不同程度损伤，与年龄呈正相关。耿书英等[9]报道，该期C基因型、年龄大的男性相对容易向HBeAg阴性慢性乙型肝炎进展。任婷婷等[10]发现，非活动性HBsAg携带状态患者基线HBsAg与年龄呈负相关，HBsAg滴度随时间的延长降低。

2 ALT和肝脏病理改变的关系

ALT是肝细胞损伤的敏感指标，它存在于肝细胞内，当肝细胞破坏时就释放出来。AALSD、WHO、APASL等[11-13]均认为，该期患者ALT正常，但正常上限不同，仅有中国指南认为肝脏病理无或轻微损伤，其余指南均未提及。近年多有文献报道发现，持续ALT正常，肝脏病理仍有进展。朱海超等[14]研究认为，绝大部分ALT正常慢性HBV感染者肝组织内仍有潜在肝炎活动，1/3的患者有显著肝组织病变,需抗病毒治疗，HBeAg阴性患者，若HBV DNA≥10 000 IU/ml，应当行肝组织活检明确病情，及时治疗。陈仕祥等[15]研究表明，多数肝功能正常的慢性HBV感染者有一定程度的肝组织损伤,部分患者需抗病毒等治疗。刘志红等[16]发现，持续ALT正常、HBV DNA阳性的慢性HBV感染者中大部分存在不同程度的肝组织学改变,其中有56.7%的患者存在中、重度肝组织学损伤,另外，还显示持续ALT正常的慢性HBV感染者不进行抗病毒治疗,经过长期随访，虽然ALT一直维持在正常水平,但其中部分患者的肝组织却发生了进展。并且发现持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者中，有家族史、HBeAg状态、DNA水平较低的患者肝组织学改变程度更明显。IJAZ等[17]报道称，ALT是鉴别慢性携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎的参考指标之一，建议将男性ALT=30 IU/L，女性ALT=19 IU/L作为区分慢性携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临界值。而PAPATHEODORIDIS等[18]研究发现，严格意义上的持续性正常ALT的HBeAg阴性慢性感染者是真正的非活动性HBsAg携带者，并指出并不需要肝组织活检、即时治疗，只需长期跟踪随访即可。

3 HBsAg水平与肝脏病理改变的关系

HBsAg是病毒因素中较为重要影响因子，能较好地反映肝细胞内cccDNA的数量及HBV感染时机体的免疫状态，是近年国内外研究者关注的热点。陈进等[19]研究认为，初诊为非活动性HBsAg携带者经肝穿病理证实大部分为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者并且有乙型肝炎家族史、HBsAg>1 000 IU/ml或HBV DNA>1×103copies/ml。符晓莉等[20]观察非活动性HBsAg携带，其中位数为3.34(1.38～4.37)lgIU/ml，同时发现HBsAg定量在该期降低，慢性HBV感染者(非活动性HBsAg携带者除外)的HBsAg与HBV DNA呈正相关，慢性HBV感染者的HBsAg与年龄呈负相关；HBsAg定量值是预测年龄>40岁的非活动性HBsAg携带是否发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的重要指标。曾林燕等[21]也得出HBsAg滴度在HBV感染的5个阶段不同，HBsAg水平与HBV DNA有很强的相关性。而徐美等[22]报道,慢性HBV感染的不同阶段，患者血清HBsAg水平同样存在明显差异，但从免疫耐受期到HBeAg阴性肝炎期，患者血清中HBsAg浓度呈递增趋势，而HBV DNA的浓度则呈递减趋势，但在低复制期及阴性肝炎期两者之间则无明显相关性。BRUNETTO等[23-24]研究表明，HBsAg联合HBV DNA在D基因型HBV中可以明确非活动性HBsAg携带状态。LARSSON等[25]研究得出，HBsAg水平能够反映临床阶段和肝脏病变，同时，HBsAg联合HBV DNA水平能提高临床阶段的诊断率。PARK等[26]研究发现，单项HBsAg水平在C基因型HBeAg阴性慢性携带者的诊断率上有较高的支持率，并期望为慢性HBV感染者管理提供一定的帮助，尽管较其他基因类型和单独HBV DNA诊断率低。CHAN等[27]表明，HBsAg在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中仍然很稳定，而在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中趋向缓慢降低，当HBsAg降至1 log IU/ml则能反映已达免疫控制期。TSENG等[28]得出HBV DNA<2 000 IU/ml，并且基因型为B或C的HBeAg阴性慢性HBV感染者,HBsAg水平<10 IU/ml是HBsAg消失的最强预测因子。MARTONOT-PEIGNOUX等[24]发现，结合运用HBsAg 和HBV DNA的基线测量能确定不同非活动性HBsAg携带者的再活动者，这些结果建议HBsAg应该倾向检测无症状HBeAg阴性慢性感染者。BROUWER等[29]研究指出，HBsAg<100 IU/ml用于确定非活动性HBV携带者的特异性非常高，应将HBsAg水平用于定义HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疾病分期。

4 HBV DNA水平与肝脏病理改变的关系

HBV DNA是观察病毒复制及影响肝脏病理改变的重要因素。刘建军等[8]观察到该期患者肝脏病理不同程度的损伤，与HBV DNA载量无相关性，建议HBV DNA>检测值，患者扩大抗病毒指征。范和发等[30]发现，肝功指标可以直接反映出其肝脏组织病理学的变化，与HBV DNA载量、HBsAg定量无相关性。李静等[7]表明，HBV DNA不能很好地反映肝组织病理改变，血清HBeAg阴性患者肝脏损伤情况重。宫航宇等[5]发现，血清HBV DNA含量与肝组织的损伤程度有明显相关性。TSENG等[31-33]认为，对于HBeAg阴性、HBV DNA<2 000 IU/ml、B或C基因型HBV感染者，高水平HBsAg(≥1 000 IU/ml)与HCC的发生率风险呈正相关。EAPSL[34]认为，该期患者HBV DNA低于2 000 IU/ml，但也有高于2 000 IU/ml的患者，但不超过20 000 IU/ml。而李敏伟等[35]认为，对HBV DNA<2 000 IU/ml的慢性乙型肝炎患者，HBV DNA载量结合HBsAg水平可更好地预测病程的进展和转归。对HBV DNA<20 IU/ml的慢性乙型肝炎患者，HBsAg可能是更好地观察和预测指标。目前存在的问题主要是如何确定该期HBV DNA定量水平、低载量病毒是否需要抗病毒和持续存在是否造成肝病慢性进展，这些仍需要我们进一步研究和探索。

5 对肝组织病理的认识

黄珊等[36]发现，非活动性HBsAg携带者大部分肝组织炎症较轻微，而肝纤维化较明显，个别仍存在活跃的组织炎症及HBcAg阳性表达。廖雪娇等[37]也表明，低复制期患者肝纤维化程度较重。张健珍等[38]观察到HBeAg阴性慢性携带者的肝组织损伤程度要重于HBeAg阳性者肝组织学炎症、纤维化程度改变，与HBV复制水平及性别无关。另外，发现年龄≥30岁组炎症及纤维化程度重于年龄<30岁组。病程≥10年组纤维化程度重于≤10年组，年龄在≥30岁以上，病程超过10年的慢性HBV携带者应密切随访，及时进行肝活检，明确病情，并给予恰当的治疗。

对于慢性HBV感染低复制期患者，笔者认为大多数患者病程长、年龄偏大、经或未经免疫耐受、免疫清除期、或在进入该期前遭受过饮酒、吸烟、劳累、超重、药物以及其他疾病对肝脏的打击，均可能引起肝脏的损伤，经过一系列的治疗措施以及本身肝脏具有强大的再生能力，表现为肝功能正常。针对此类患者，为避免肝脏病理进展，如何根据这些指标来判断，选择合适的时机行肝活检及抗病毒治疗，尚待我们继续研究和探讨。

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TheresearchprogressofthelowreplicationstageofchronichepatitisBinfection

MOU Wenqian1, LI Chunyan2, LI Yanping2, CHEN Yanping2

1.Department of Pathology, the Eighth Hospital of Xi’an, Xi’an 710000; 2.Department of Infectious Diseases, Yan’an University Affiliated Hospital, China

The low replication stage of CHB is the period which most doctors think needn’t to treat but only follow up visit.Recently, the rising of the ratio of HBeAg-negative patients, the inconsistent knowing in the stage and a lot of clinic practices, the its features don’t accord with the guideline. Liver biopsy is a gold criterion that whether evaluates hepatitis reaction or not, but it is an invasive examine and only reflects the situation of the liver pathology temporarily. In order to observe these patients long-term dynamically. Therefore, we are going to do a discuss, systematically know about the traits of patients of the stage. Such as gender, age, ALT, HBsAg quantitative level, HBeAg state and pathology of liver, aiming to find a rule, to help clinic physician diagnosis and treatment, to standard its management.

Hepatitis B virus; ALT; HBsAg; Pathology; The low replication stage

陕西重点研发计划(2017SF-269)

简历：牟文倩，硕士研究生，研究方向：慢性肝病的诊治。E-mail: wqcfmou1@163.com

陈延平，主任医师，研究方向：慢性肝病的诊治。E-mail: yaypchen@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.025

R512.6+2

A

1006-5709(2017)12-1424-04

2016-12-18

王全楚)