多索茶碱致意识障碍原因分析

董 健，刘 露

多索茶碱致意识障碍原因分析

董 健，刘 露

目的探讨多索茶碱致意识障碍的原因及防治措施，为临床合理用药提供参考依据。方法对我院收治的多索茶碱致意识障碍3例的临床资料进行回顾性分析。结果本文3例均因咳嗽、气促就诊，均诊断为慢性阻塞性肺疾病，予抗感染及静脉滴注多索茶碱200 mg、1/12 h后出现意识障碍。行实验室及影像学检查，排除脑血管病变、肺性脑病，考虑意识障碍与多索茶碱有关，立即停用多索茶碱，后意识恢复正常，继续予抗感染、雾化吸入等对症治疗，均病情好转出院。结论临床医师应严格掌握多索茶碱的适应证及使用剂量，警惕用药过程中的不良反应并尽早确诊是避免或减少误诊的关键。

多索茶碱；意识障碍；肺疾病，慢性阻塞性；血药浓度

茶碱类药物是临床常用药，易吸收，生物利用度高达100%，半衰期为1～2 h，有效血药浓度为5～20 mg/L，安全范围窄，易发生不良反应，当血药浓度超过35 mg/L时，可发生谵妄、精神失常、惊厥甚至昏迷等症状[1]，意识障碍少见，其发生率为0.5%[2]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)急性发作期出现意识障碍时，多病情危重,病因较复杂，若应用茶碱类药物时出现意识障碍,临床易误诊、漏诊甚至误治。我院近期收治3例COPD，治疗过程中均使用多索茶碱且发生意识障碍，导致误诊误治，现对其误诊原因进行探讨，以引起临床医师重视。

1 病例资料

【例1】 男，76岁。因咳嗽、气促1月余，加重5 d入院。既往有高血压病、2型糖尿病及COPD均10年，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)8年，平时不规律口服硝苯地平缓释片、贝那普利、单硝酸异山梨酯、格列吡嗪控释片、阿卡波糖、阿司匹林及茶碱缓释片。查体：体温38.3℃，脉搏110/min，呼吸28/min，血压130/80 mmHg。意识清楚，查体合作，对答切题，言语流利，定向力正常；双肺呼吸音粗，可闻及散在干性啰音；心律不齐，频发房性期前收缩；腹软，上腹部轻压痛，无反跳痛；四肢肌力、肌张力正常。查血白细胞10.3×109/L，中性粒细胞0.74，淋巴细胞0.16，血红蛋白120 g/L；血尿素7.6 mmol/L，肌酐68 μmol/L；餐后2 h血糖11.2 mmol/L；D-二聚体0.244 μg/ml；N-端脑利钠肽前体300 pg/ml;降钙素原0.49 ng/ml。血气分析示：pH 7.368，氧分压65 mmHg，二氧化碳分压45 mmHg。心电图示：窦性心律。胸部CT示：慢性支气管炎伴感染,肺气肿,肺大疱形成,主动脉钙化。初步诊断：①COPD急性加重期；②慢性支气管炎伴感染；③冠心病；④2型糖尿病；⑤高血压病。入院当天停用茶碱缓释片，静脉滴注左氧氟沙星注射液250 ml/d及多索茶碱200 mg、1/12 h，因腹胀口服多潘立酮1粒、3/d。治疗3 d后患者突发意识恍惚、烦躁、胡言乱语，考虑肺性脑病可能，复查血气分析示：pH 7.356，氧分压64 mmHg，二氧化碳分压47 mmHg；头颅CT示：基底节区腔隙性脑梗死。请神经内科会诊，考虑急性脑卒中，建议予活血化瘀及对症支持治疗。治疗第4天，意识障碍进一步加重，呼之不应，再次复查血气分析示：pH 7.376，氧分压68 mmHg，二氧化碳分压45 mmHg。分析病情，排除肺性脑病及脑梗死可能，考虑多索茶碱所致意识障碍，且左氧氟沙星可影响茶碱类药物在体内的代谢,遂立即停用多索茶碱及左氧氟沙星，余治疗不变，同时予保护脑组织及对症治疗，2 d后意识好转，继续抗感染及雾化治疗，病情好转出院，期间未再使用茶碱类药物。

【例2】 女，72岁。因反复咳嗽、咳痰、喘息10年，心悸、气短1年，加重3 d入院。曾就诊社区卫生院，予头孢替唑抗感染及口服氨茶碱片100 mg、3/d，症状未见缓解。有脑梗死病史2年，已治愈;无吸烟史。查体：体温38.8℃，脉搏100/min，呼吸26/min，血压130/70 mmHg。意识清，呼吸急促，口唇发绀，颈静脉怒张；桶状胸，双侧语音震颤减弱，叩诊呈过清音，双肺中下野可闻及中量干湿性啰音；心率100/min，律齐;双下肢水肿。查血白细胞14.2×109/L，中性粒细胞0.87；D-二聚体0.874 μg/ml；超敏肌钙蛋白0.002 ng/ml；超敏C反应蛋白28.34 mg/dl；空腹血糖6.05 mmol/L；总胆汁酸13.5 μmol/L；血尿素8.6 mmol/L，肌酐68 μmol/L；N-端脑利钠肽前体820 pg/ml;降钙素原0.24 ng/ml。胸部CT示：慢性支气管炎，双下肺感染，肺气肿，肺大疱形成，肺小结节。心电图示：窦性心动过速，肺型P波，顺时针转位。初步诊断：①慢性喘息型支气管炎并肺部感染；②COPD；③慢性肺源性心脏病。予静脉滴注哌拉西林他唑巴坦及多索茶碱200 mg、1/12 h治疗，静脉滴注完毕(夜间)后患者出现恶心、呕吐、四肢轻度抽搐，症状持续2 h后缓解。次日上午静脉滴注多索茶碱时，家属擅自将速度调至5 mg/(kg·h)，40 min后患者出现意识模糊、四肢抽搐。查体：脉搏120/min，血压140/90 mmHg；双肺可闻及少量干湿性啰音；律齐，心率120/min；双下肢水肿。复查心电图同前。头颅CT检查未见新发病灶。血气分析示：pH 7.376，氧分压68 mmHg，二氧化碳分压42 mmHg。请神经内科会诊，排除脑血管病变，考虑茶碱类药物所致意识障碍。遂停用多索茶碱，予对症治疗，1 d后症状消失，意识恢复正常，继续予保护脑组织、抗感染及对症治疗，同时口服多索茶碱200 mg、2/d，治疗7 d， 未再出现意识障碍，病情好转出院。

【例3】 男，70岁。间断咳嗽、咳痰伴喘息2 d入院。2 d前受凉后出现间断咳嗽、咳白色黏液痰，不易咳出，伴喘息，夜间不能平卧，活动后加重，咳嗽剧烈时伴胸痛，无心慌、胸闷，无发热、寒战，无肢体麻木。查体：体温36.5℃，脉搏110/min，呼吸28/min，血压180/80 mmHg。意识清，颈软；呼吸急促，双肺可闻及干湿性啰音；心率110/min，律齐，未闻及血管性杂音；腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛；四肢肌力正常，生理反射存在，病理反射未引出，双下肢水肿。查血白细胞11.2×109/L，血红蛋白120 g/L，中性粒细胞0.83，淋巴细胞0.09；D-二聚体4.7 μg/ml；超敏肌钙蛋白0.030 ng/ml；超敏C反应蛋白18.56 mg/dl；乳酸脱氢酶214 U/L，α-羟丁酸脱氢酶180 U/L，肌酸激酶120 U/L，肌酸激酶同工酶8.47 U/L；空腹血糖9.02 mmol/L；血尿素12.6 mmol/L，肌酐348 μmol/L；丙氨酸转氨酶348 U/L，天冬氨酸转氨酶256 U/L；N-端脑利钠肽前体8300 pg/ml；降钙素原0.45 ng/ml。血气分析示：pH 7.317，氧分压49.2 mmHg，二氧化碳分压70 mmHg，细胞外剩余碱8.87 mmHg，缓冲碱54.2 mmol/L。胸部CT示：慢性支气管炎并感染，肺气肿；主动脉钙化；胸椎侧弯；肝右叶低密度影，建议必要时行增强CT检查。初步诊断：①COPD急性加重期；②高血压3级(高危)；③2型糖尿病；④慢性呼吸衰竭；⑤慢性肾功能不全。予哌拉西林他唑巴坦抗感染、氢化可的松抗炎、硝酸甘油扩血管、强心、利尿及多索茶碱200 mg、1/12 h等治疗，同时予无创呼吸机辅助呼吸治疗。5 d后患者咳嗽、气促明显减轻。治疗第6天凌晨突发意识不清，尿便失禁，测血压150/80 mmHg，随机血糖8.6 mmol/L；血气分析示：pH 7.35，氧分压76 mmHg，二氧化碳分压42 mmHg；头颅CT示：额叶及基底节区腔隙性脑梗死。请神经内科会诊，除外脑血管病变，考虑茶碱类药物所致意识障碍。立即停用多索茶碱，余治疗不变，2 d后意识恢复正常，治疗2周后病情好转出院，期间未再使用茶碱类药物，亦未出现意识障碍。

2 讨论

2.1茶碱类药物作用特点 茶碱类药物属于黄嘌呤生物碱，具有舒张支气管、改善膈肌功能、防治呼吸肌疲劳、改善支气管黏液纤毛清除功能及强心利尿等功效，同时还有抗炎和免疫调节作用，可激活组蛋白去乙酰化酶的活性，增强糖皮质激素的抗炎作用，改善患者对糖皮质激素的反应性，减少用量，逆转其敏感性[3]。茶碱类药物有效血药浓度安全范围窄，治疗剂量与中毒剂量非常接近，其血药浓度的有效范围为5～20 μg/ml，高于20 μg/ml易发生药物不良反应[4]。根据世界卫生组织对茶碱类药物所致不良反应的分类统计得知，神经、精神系统损害最为常见[5]。由于COPD存在低氧血症及电解质紊乱，加之茶碱类药物半衰期较长等，易诱发中毒[6]。

2.2多索茶碱致意识障碍诊断及原因分析 有明确茶碱类药物使用史及典型中毒症状者做出正确诊断不难。大剂量茶碱可引起脑血管痉挛或惊厥持续状态，导致缺氧缺血性脑水肿，是发生意识障碍的主要原因[7]。本文3例均有茶碱类药物使用史，根据实验室及影像学检查，诊断为多索茶碱所致意识障碍，加之治疗期间未使用其他可致意识障碍的相关药物，且停药后症状较快好转，故诊断明确。

本组多索茶碱使用剂量均严格按照说明书规定。例1患COPD 10年，曾多次口服氨茶碱，治疗期间未出现神经、精神系统症状，本次入院予左氧氟沙星联合多索茶碱治疗出现神经、精神系统症状，考虑左氧氟沙星通过抑制CYP1A2代谢酶，影响茶碱在体内的代谢，使其血药浓度升高，诱发中枢神经系统毒性可能性较大，且茶碱本身也可导致震颤、激动、癫痫样发作等中枢神经系统不良反应，加之氟喹诺酮类药物分子结构中疏水性氟原子易透过血脑屏障，抑制脑内抑制性递质与受体结合，使中枢神经兴奋性增加，产生神经系统症状，与茶碱联用还可降低癫痫阈值[8-10]，同时不合理用药现象加重了老年患者精神紊乱的严重程度。

例2头颅CT检查排除脑血管病变，故考虑意识障碍与静脉滴注多索茶碱速度过快，短时间内血药浓度升高，引起腺苷受体拮抗作用，导致中枢系统兴奋性升高有关。因茶碱类药物安全范围窄，不良反应可发生于用药后的各个时间段，其中静脉滴注所致不良反应多发生在用药后1～30 min，占不良反应的43.94%[11]，且个体差异较大，剂量过大或给药速度过快易引起严重不良反应，甚至死亡。

例3合并肾功能不全及呼吸衰竭，心排血量及有效血容量减少，抗利尿激素分泌增加，导致水钠潴留，加上肝肾功能不全，致药物清除率降低，药物在体内蓄积，使血药浓度升高，诱发神经系统毒性症状[12]，患者通过前期治疗，呼吸衰竭及肺部感染得到有效控制，加之血气分析亦不支持呼吸衰竭加重，肺性脑病证据不足，神经内科会诊除外脑血管病变，故考虑茶碱类药物所致意识障碍。

2.3误诊原因分析 分析本组误诊原因如下：①专科医生诊断思路狭窄，知识面局限，对药物不良反应缺乏足够认识。有研究显示，COPD患者神经、精神症状多见于肺性脑病，占48.9%[13]。例1有COPD病史，患者出现意识障碍首先考虑肺性脑病，加上专科医生对左氧氟沙星联用多索茶碱的相互作用认识不足致误诊。②病史询问不详，忽略了具有诊断价值的症状和体征。例2曾出现手脚抽搐，提示神经系统过度兴奋，但未引起临床医生重视，当患者家属擅自调整静脉滴注速度，使血药浓度短时间内急剧上升，兴奋中枢神经，合并原有中枢神经系统疾患致意识障碍。③对高龄且合并多种基础疾病的患者未及时全面分析病情，缺乏特异性临床表现。例3合并多器官功能衰竭，加之药物安全范围窄，多因素共同作用导致血药浓度升高，诱发意识障碍。

2.4防范措施 ①严格掌握药物适应证，根据病情严重程度选择茶碱的剂型和剂量，监测血药浓度，进行个体化用药指导。肝功能损害可降低茶碱清除率，而年龄及性别可影响药物清除率，故用药前要考虑各方面情况，酌情调整剂量。②注意给药途径及速度，优先选择口服药物，若静脉滴注，要严格控制输液速度。口服茶碱吸收迅速，1～3 h血浆浓度达高峰，静脉滴注15～30 min即达峰值，故初次给药1～40 min要严密观察心律及意识变化。③临床茶碱类药物用量需个体化，考虑是否存在心脑血管疾病及既往是否使用过该药，对老年及患有心脑血管疾病的患者酌情减量，注意是否出现药物叠加作用。临床常采用氟喹诺酮类配伍茶碱类药物治疗COPD，一旦发生不良反应立即停药并处理，必要时进行呼吸支持，以免造成严重后果。④在使用茶碱类药物过程中，一旦出现烦躁不安、心动过速及(或)惊厥等症状，要考虑茶碱中毒可能，分析昏迷时及昏迷前伴随症状，依据血气分析、电解质等实验室检查及头颅CT、MRI、既往史及用药史综合分析，避免误诊、漏诊及误治，降低病死率，同时快速解除脑血管痉挛、改善脑组织供血供氧、促进脑细胞功能恢复是治疗的关键。

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1002-3429(2017)09-0045-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.018

2017-04-12 修回时间：2017-05-16)

430100 武汉，华中科技大学附属协和医院江北分院呼吸内科

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