肝淀粉样变性一例误诊为自身免疫性肝病并文献复习

匡爱霞，王忠莉，苟棋玲

·误诊研究：消化系疾病·

肝淀粉样变性一例误诊为自身免疫性肝病并文献复习

匡爱霞，王忠莉，苟棋玲

目的探讨肝淀粉样变性的临床特点及误诊原因。方法对我院收治的肝淀粉样变性1例的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果本例因腹胀、食欲缺乏伴腹腔积液3个月入院。病初误诊为自身免疫性肝病，予相关治疗后症状未见明显缓解，后行肝穿刺活组织病理检查(活检)示：肝组织内见纤维蛋白渗出物呈纤维化、玻璃样变性，残存少许肝细胞；免疫组织化学染色示：刚果红染色阳性。确诊为肝淀粉样变性，行经颈内静脉肝内门体分流术+腹腔积液引流术，术中肝内植入支架一枚，术后予抗感染、补充白蛋白、利尿等对症处理，患者腹腔积液明显减少，腹胀症状好转出院，后失访。结论临床遇及原因不明的乏力、疲劳、消瘦、食欲缺乏、不易纠正的低蛋白血症、大量蛋白尿、肝大等患者时，要考虑到肝淀粉样变性的可能，及时行肝脏活检，减少误诊误治。

肝淀粉样变性；误诊；自身免疫性肝病

淀粉样变性是由多种原因造成的淀粉样物质沉积于血管壁、器官及组织细胞，使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征，也称淀粉样物质沉着症，其可沉积于局部或全身，主要累及心、肝、肾、脾、胃肠、皮肤等组织。当淀粉样物质侵及肝脏，浸润于肝细胞间或沉积于网状纤维支架时则称为肝淀粉样变性，其临床少见，易误漏诊。现回顾性分析我院收治的肝淀粉样变性1例的临床资料，并复习相关文献，以提高临床对该病的认识。

1 病例资料

男，50岁。因腹胀、食欲缺乏伴腹腔积液3个月入院。3个月前无明显诱因出现腹胀、食欲缺乏伴全腹部不适、乏力，大便次数增多，无性状及颜色改变，无恶心及呕吐，无腹痛、腹泻等症状，为进一步诊治就诊我院，门诊行腹部超声检查示：肝脏弥漫性改变，脾大(肝硬化？)，腹腔积液，胆囊内光团(胆泥？结石？)，遂以腹胀原因待查、肝硬化不排除收入院。自患病以来，食欲缺乏，尿频，体重下降5 kg。既往无肝、肾疾病史，无疫水接触史，无饮酒史，自诉其叔伯早年因肝脏疾病去世，姐姐4年前诊断为自身免疫性肝病。查体：体温36.4℃，脉搏82/min，呼吸16/min，血压120/70 mmHg，体重60 kg，体重指数20.28 kg/m2。面色晦暗，全身皮肤、巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，颈静脉无怒张，肝颈静脉返流征阴性；心肺检查未见异常；腹部膨隆，未见腹壁静脉曲张，无明显压痛及反跳痛，Murphy征阴性，肝肋下5 cm、剑突下7 cm可触及，质硬，表面光滑，无结节，边缘整齐，肝区无叩击痛，脾肋下4 cm可触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常；双下肢无水肿。查血白细胞7.34×109/L，红细胞5.09×1012/L，血红蛋白167.6 g/L，血小板331×109/L；尿蛋白(+++)；丙氨酸转氨酶(ALT)31 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)64 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)613 U/L，碱性磷酸酶(ALP)352 U/L，总胆红素(TBIL)27.2 μmol/L，直接胆红素(DBIL)8.0 μmol/L，间接胆红素(IDBIL)19.2 μmol/L，总蛋白(TP)68.1 g/L，白蛋白(ALB)22.1 g/L；尿素(BUN)6.14 mmol/L，肌酐(Cr)56.4 μmol/L，尿酸(UA)457.3 μmol/L，β2微球蛋白(β2-MG)3707.6 μg/L；乙肝表面抗原<0.05 U/ml，乙肝表面抗体>1000.0 U/L，乙肝e抗原0.309，乙肝e抗体1.70，乙肝核心抗体1.36；抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝溶质抗原Ⅰ型抗体及抗可溶性肝抗原(肝胰抗原)抗体均阴性，抗线粒体M2型抗体阳性；甲胎蛋白1.00 ng/ml，癌抗原125 387.80 U/ml；血氨(AMON)47.9 μmol/L；便常规、凝血酶原时间、凝血酶原标准化比值、凝血酶原时间活动度、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、甲型肝炎抗体、丙型肝炎抗体、丁型肝炎抗体、戊型肝炎抗体及自身免疫性抗体均正常。腹部超声检查示：腹腔积液。全腹CT平扫+增强扫描示：肝脏体积增大，左叶增大明显，肝裂增宽，肝脾周围可见积液，考虑肝硬化伴腹腔积液；肝实质强化不均匀，肝左叶见一11 mm×18 mm大小的持续强化结节，考虑再生结节(图1)。门静脉血管成像示：食管-胃底静脉曲张，门静脉及主要分支未见明显充盈缺损(图2)。胃镜检查示：食管-胃底静脉曲张，慢性非萎缩性胃窦炎伴糜烂(Ⅰ级)，慢性食管炎。初步诊断为自身免疫性肝病、肝硬化伴腹腔积液，予抑酸、护胃、护肝等对症治疗，后腹胀症状好转出院。

1个月后因腹胀症状加重再次入院。查血ALT 26 U/L，AST 68 U/L，球蛋白(GLB)42.0 g/L，GGT 141 U/L，ALP 191 U/L，TP 57.0 g/L，ALB 15.0 g/L；C反应蛋白(CRP)24.1 mg/L；血清铁(Iron)5.9 μmol/L，不饱和铁结合力(IUBC)14.1 μmol/L，总铁结合力(TIBC)20.0 μmol/L；尿Kap链214.0 mg/L，尿Lam链170.0 mg/L，K/λ 1.26，尿本周蛋白(-)；白介素-6 11.42 pg/ml；免疫球蛋白G(IgG)22.00 g/L，免疫球蛋白A 1.50 g/L，免疫球蛋白M 0.95 g/L，免疫球蛋白E 69.7 U/ml；抗核抗体、铜蓝蛋白、免疫球蛋白亚类G4、乙肝表面抗原、丙型肝炎抗体、人类免疫缺陷病毒抗体及梅毒螺旋体抗体均阴性。腹部彩色多普勒超声(彩超)检查示：肝脾周围、左右侧腹部、盆腔分别见前后径约1.4 cm、1.6 cm、3.7 cm、2.1 cm、9.6 cm的液性暗区。遂于右侧盆腔距体表0.9 cm处行诊断性腹腔穿刺，腹腔积液生化检查示:葡萄糖7.23 mmol/L，蛋白11.2 g/L，白蛋白4.5 g/L，氯106.5 mmol/L，乳酸脱氢酶56 U/L，腺苷脱氨酶(ADA)3 U/L；未见细菌生长。为进一步明确诊断行肝穿刺活组织病理检查(活检)示：肝组织内见纤维蛋白渗出物，呈纤维化、玻璃样变性，残存少许肝细胞(图3)；免疫组织化学染色(免疫组化)示：刚果红染色阳性(图4)，符合肝淀粉样变性诊断标准。

图1肝淀粉样变性腹部CT平扫+增强扫描示：肝脏体积增大，左叶增大明显，肝裂增宽，肝脾周围可见积液；肝实质强化不均匀，肝左叶见一11 mm×18 mm持续强化结节

图2肝淀粉样变性门静脉血管成像示：食管-胃底静脉曲张

图3肝淀粉样变性活组织病理检查示：肝组织内见纤维蛋白渗出物，呈纤维化、玻璃样变性(HE×100)

图4肝淀粉样变性免疫组织化学染色示：刚果红染色阳性(×100)

综合患者临床症状及医技检查结果，明确诊断：①肝淀粉样变性；②慢性非萎缩性胃窦炎；③慢性食管炎；④低蛋白血症，遂行经颈内静脉肝内门体分流术+腹腔积液引流术，手术顺利，术中肝内植入支架一枚，术后30 min出现心慌、腹胀，心率110/min，血压90/50 mmHg，腹腔引流管可见红色血性液体流出，考虑术后出血，立即行急诊手术，调整支架位置后安返病房，术后予抗感染、补充白蛋白、利尿、护肝等对症支持治疗，患者腹腔积液明显减少，腹胀症状减轻出院，后失访。

2 讨论

AL型淀粉样变性又称免疫球蛋白轻链淀粉样变性，是最常见的原发性系统性淀粉样变性，发病率为8.9/100万[1]。目前认为AL型淀粉样变性的发病原因主要与异常增生的浆细胞或B细胞克隆产生的免疫球蛋白轻链(即淀粉样物质前体)异常聚集形成淀粉样纤维有关，沉积于心脏、肾脏、肝脏、胃肠道、自主神经系统和软组织[2-3]，通过物理及机械作用引起组织器官损害及功能障碍，且轻链本身也具有细胞毒作用，可直接导致心肌细胞等损害[4]。临床推荐对于疑诊的AL型淀粉样变性患者，行组织学诊断是必要的，若情况允许，可行腹部皮下脂肪抽吸物检查或骨髓活检，诊断正确率达85%，若无法诊断AL型淀粉样变性时可对受影响明显的器官进行活检[5]。

19世纪Rokitansky最先提出肝脏是淀粉样蛋白沉积的主要部位之一，是一种临床罕见疾病，易误漏诊。肝淀粉样变性临床表现多无特异性，主要症状为乏力、疲劳、消瘦、食欲缺乏、恶心；主要体征为肝脏增大、腹腔积液、紫癜、脾大、蜘蛛痣，较少出现黄疸[6]。本例主要表现为乏力、腹胀、食欲缺乏、消瘦，查体可见肝脏明显增大，质硬，表面光滑，无结节，边缘整齐，腹腔积液，脾大。肝淀粉样变性实验室检查可见ALT、AST正常或轻度升高，GGT、ALP升高，血脂正常，伴低蛋白血症，当肾脏损伤时出现大量蛋白尿及尿β2-MG升高等。本例实验室检查表现为GGT、ALP明显升高，伴较严重的不易纠正的低蛋白血症，且出现大量蛋白尿及尿β2-MG升高等。肝淀粉样变性超声、CT或MRI检查无特异性，其中超声检查表现为不均匀回声，实质回声弥漫性下降；增强CT可见弥漫性或局灶性低密度影，肝内有或无广泛钙化G区[5,7-8]。免疫组化刚果红染色阳性可明确组织器官有淀粉样物质沉积，且肝活检出血风险低。Mumford等[9]发现肝淀粉样变性多有凝血酶原时间延长，因此临床医师应对已行肝活检且疑似肝淀粉样变性的患者高度关注，警惕活检后出血。本例影像学检查见肝硬化、食管-胃底静脉曲张、腹腔积液、肝脏再生结节，且免疫组化刚果红染色阳性，确诊为肝淀粉样变性。

肝淀粉样变性应注意与以下疾病相鉴别：①肝炎：早期表现为肝功能异常、肝脏增大、消化不良，发病原因复杂，如病毒感染、酒精及药物损害、血吸虫病等，多伴有黄疸，若病情进一步发展，可表现为肝纤维化、肝硬化、肝癌。②脂肪肝及脂肪肝性肝硬化：均有肝脏增大，多有嗜酒史，血脂高、肥胖，且轻度脂肪肝多无临床症状，B超及CT检查见脂肪肝或肝硬化，肝活检可见肝细胞脂肪变性。③肝脏肿瘤：多表现为肝区疼痛，肝脏增大，腹部B超及CT提示肝脏占位性病变，部分肝脏恶性肿瘤如血管内皮肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等也可表现为肝大，恶性程度高，病程短，进展快，早期即发生转移，迅速出现肝衰竭。

Kiel等[10]研究表明，肝淀粉样变性患者若不及时予以治疗，其中位生存期仅为2年。有学者指出淀粉样变性患者均应接受治疗，一方面可防止淀粉样物质在其他组织器官的沉积，另一方面可延缓已受累脏器的衰竭[11]。目前肝淀粉样变性尚无特异性治疗方法。有文献报道美法仑联合泼尼松治疗可在一定程度上延长生存期[12]。目前推荐的一线治疗方案是干细胞移植，其器官反应率高达65%[13-14]，其中40%患者病情可缓解，完全缓解的患者10年存活率达53%[15]。

分析本例误诊原因如下：①对肝淀粉样变性缺乏认识：该病临床较少见，且多为原发性系统性淀粉样变性累及脏器之一[16]，致医师对其认识不足。②临床表现复杂：病程早期不论淀粉样蛋白在肝脏沉积多少，患者常无症状或仅表现为食欲缺乏、疲劳等非特异性症状，实验室检查提示肝功能轻度异常，难以对其进行定性诊断[17]。③检查方法的局限性：肝脏活检及刚果红染色阳性是确诊肝淀粉样变性的金标准，由于患者肝组织脆性大，且常伴低蛋白血症、凝血功能异常等[18]，加大了肝脏出血和破裂的风险，加之该病对医疗硬件和软件的要求高，导致多数医院并未开展肝脏活检和刚果红染色。

提示临床医师应加强对肝淀粉样变性的认识，对于不明原因的肝脏增大、ALP升高、大量蛋白尿、血或尿液检测到单克隆蛋白、出现肝外淀粉样变性表现如肾病综合征、充血性心力衰竭、周围神经病变、舌肿大及活动受限、肢体麻木、肌力降低、肌电图显示神经源性损害或出现肝损害及胆汁淤积等患者时，要考虑到肝淀粉样变性的可能[7,19]，及时行肝活检、腹部脂肪抽吸物活检和PET-CT等检查[20-21]，早期确诊，尽早治疗，以改善愈后，延长生存期。

[1] Kyle R A, Linos A, Beard C M,etal. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989[J].Blood, 1992,79(7):1817-1822.

[2] Suzuki K, Shimizu T.Amyloid light chain amyloidosis[J].Brain Nerve, 2014,66(7):795-809.

[3] 何爱国,谭瑞峰,钟小燕.原发性肝淀粉样变性1例[J].疑难病杂志,2005,4(1):49.

[4] Shi J, Guan J, Jiang B,etal. Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38alpha MAPK pathway[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2010,107(9):4188-4193.

[5] Gillmore J D, Wechalekar A, Bird J,etal. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis[J].Br J Haematol, 2015,168(2):207-218.

[6] Perfetto F, Moggi-Pignone A, Livi R,etal. Systemic amyloidosis: a challenge for the rheumatologist[J].Nat Rev Rheumatol, 2010,6(7):417-429.

[7] Srinivasan S, Tan Y Q, Teh H S,etal. Primary hepatic amyloidosis presenting as nodular masses on the background of diffuse infiltration and extreme liver stiffness on MR elastography[J].J Gastrointestin Liver Dis, 2014,23(4):437-440.

[8] Trifanov D S, Dhyani M, Bledsoe J R,etal. Amyloidosis of the liver on shear wave elastography: case report and review of literature[J].Abdom Imaging, 2015,40(8):3078-3083.

[9] Mumford A D, O'Donnell J, Gillmore J D,etal. Bleeding symptoms and coagulation abnormalities in 337 patients with AL-amyloidosis[J].Br J Haematol, 2000,110(2):454-460.

[10] Kiel P J, Trueg A O, Ferguson M,etal. Disease-free survival following high dose or standard dose therapy in patients with amyloidosis[J].Br J Haematol, 2016,174(1):153-155.

[11] Gertz M A. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2016 update on diagnosis, prognosis, and treatment[J].Am J Hematol, 2016,91(9):947-956.

[12] Kumar S K, Gertz M A, Lacy M Q,etal. Recent improvements in survival in primary systemic amyloidosis and the importance of an early mortality risk score[J].Mayo Clin Proc, 2011,86(1):12-18.

[13] Comenzo R L, Vosburgh E, Simms R W,etal. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients[J].Blood, 1996,88(7):2801-2806.

[14] Dispenzieri A, Merlini G, Comenzo R L. Amyloidosis: 2008 BMT Tandem Meetings (February 13-17, San Diego)[J].Biol Blood Marrow Transplant, 2008,14(s1):6-11.

[15] Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K,etal. Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation[J].Blood, 2007,110(10):3561-3563.

[16] Cardoso B A, Leal R, Sa H,etal. Acute liver failure due to primary amyloidosis in a nephrotic syndrome: a swiftly progressive course[J].BMJ Case Rep, 2016,2016.

[17] Tawada A, Kanda T, Oide T,etal. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography might be useful for diagnosis of hepatic amyloidosis[J].Int Med Case Rep J, 2014,7:103-109.

[18] Khetta M, Lemaitre C, Lecam Duchez V,etal. Spontaneous intrahepatic hematoma: an unexpected etiology[J].Rev Med Interne, 2015,36(2):127-130.

[19] Zhang Q C, Zhang X J, An Y X,etal. Primary Laryngo-tracheobronchial Amyloidosis: An Unusual Cause of Hoarseness and Dyspnea[J].Chin Med J (Engl), 2016,129(19):2392-2393.

[20] Mekinian A, Jaccard A, Soussan M,etal. 18F-FDG PET/CT in patients with amyloid light-chain amyloidosis: case-series and literature review[J].Amyloid, 2012,19(2):94-98.

[21] Loustaud-Ratti V R, Cypierre A, Rousseau A,etal. Non-invasive detection of hepatic amyloidosis: FibroScan, a new tool[J].Amyloid, 2011,18(1):19-24.

R597.2

B

1002-3429(2017)09-0013-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.006

2017-05-19 修回时间：2017-06-19)

430071 武汉，武汉大学中南医院综合科

王忠莉，E-mail:wzl200411@163.com