传染性单核细胞增多症并噬血细胞综合征一例诊治讨论

桑达文,陆 爽，吴 君

传染性单核细胞增多症并噬血细胞综合征一例诊治讨论

桑达文,陆 爽，吴 君

目的探讨传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis, IM)并噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)的诊治要点。方法对我院收治的IM并HPS 1例的临床资料进行回顾性分析。结果本例因发热6 d入院。曾误诊为上呼吸道感染，予抗感染治疗后症状未见好转。查体：右侧颈后触及2枚绿豆大小淋巴结，左侧颈后触及1枚米粒大小淋巴结，活动度均尚可，无压痛；脾肋下3 cm可触及，质软，边缘钝，无明显触痛。查抗EB病毒衣壳抗原抗体(IgM)阳性，EB病毒DNA 1.41×105copy/ml。结合临床症状、体征及相关医技检查结果，确诊为IM并HPS，予注射用更昔洛韦、人免疫球蛋白、注射用核糖核酸及糖皮质激素等对症治疗，患者症状好转出院，出院后继续对症治疗。随访2个月，病情未复发。结论IM并HPS临床少见，病情复杂多变，预后差，故早发现、早诊断、早治疗对疾病控制至关重要。

传染性单核细胞增多症；噬血细胞综合征；发热；治疗

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis， IM)是由EB病毒感染引起的一种急性单核巨噬细胞增生性疾病，具有自限性，预后多良好[1-2]。由于IM发病原因复杂，早期诊断困难，易误诊，若并发噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)治疗难度大，病死率高，因此早期识别和正确进行病因评估对病情控制具有重要意义，若未及时治疗，患者生存率<10%，多数死于发病8周内。我科近期收治IM并HPS 1例，现分析报告如下。

1 病例资料

女，22岁。因发热6 d入院。6 d前无明显诱因出现发热，体温最高达39.6℃，且发热无明显规律性，伴畏寒、头痛、乏力、食欲缺乏，无寒战、咽痛，无四肢及关节疼痛，无皮疹，无咳嗽、咳痰，无盗汗，无心慌、胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等症状，到校医务室就诊，予布洛芬等退热治疗，效果欠佳，仍反复发热。1 d前就诊我院急诊，按上呼吸道感染予头孢克肟、左氧氟沙星治疗，体温下降不明显，遂以发热原因待查收入我科。自患病以来，精神、饮食、睡眠欠佳，尿便正常，体重无明显下降。查体：体温38.6℃,脉搏89/min,呼吸19/min,血压97/63 mmHg。意识清楚，精神欠佳，右侧颈后触及2枚绿豆大小淋巴结，左侧颈后触及1枚米粒大小淋巴结，活动度均尚可，无压痛，周围皮肤无红肿，全身未见皮疹，无皮肤、巩膜黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，咽部轻度充血，双侧扁桃体不大；心肺听诊未见明显异常；腹软，未见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，脾肋下3 cm可触及，质软，边缘钝，无明显触痛，Murphy征阴性，肝区、双肾区、脾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音3～4/min；双下肢未见指凹性水肿。

查血白细胞4.19×109/L，中性粒细胞0.397，淋巴细胞0.532，红细胞4.14×1012/L，血红蛋白120 g/L，血小板70×109/L，可见变异淋巴细胞；天冬氨酸转氨酶514.29 U/L，丙氨酸转氨酶320.69 U/L，总胆红素13.66 μmol/L，直接胆红素6.72 μmol/L，间接胆红素6.94 μmol/L，白蛋白38.08 g/L；C反应蛋白3.489 mg/L；红细胞沉降率7 mm/h；降钙素原(PCT)1.14 ng/ml；白介素-6 9.15 pg/ml；乙肝表面抗体及乙肝核心抗体均阳性，乙肝DNA<100 U。初步诊断：①发热原因待查：a.沙门氏菌感染？b.IM？c.血液系统疾病？d.其他;②肝损伤原因待查：a.中毒性肝损害？b.病毒性肝炎？予左氧氟沙星、头孢唑肟等抗感染、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽保肝降酶及退热、补液等对症治疗，效果欠佳。后完善医技检查，查铁蛋白>600 ng/ml；抗Sm/nRNP抗体、抗Sm抗体及抗Ro-52抗体均可疑阳性;尿便常规未见异常;肌酐、尿素、凝血酶原时间、凝血酶原活动度、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、类风湿因子均未见异常；抗平滑肌抗体、抗肌动蛋白抗体、抗胆管抗体、抗肝细胞膜抗体、抗肌内膜抗体、核均质型抗核抗体、核点型抗核抗体、核膜型抗核抗体、着丝点型抗核抗体均阴性；甲肝抗体、丙肝抗体、戊肝抗体、丁肝抗体均阴性，乙肝表面抗原、乙肝核心抗原、乙肝e抗原均阴性；伤寒抗体、梅毒抗体、获得性免疫缺隐病毒抗体、结核杆菌抗体、结核感染T细胞试验、结核分枝杆菌特异性细胞免疫抗体检测(QFT)均未见异常。5次血培养均阴性；2次便细菌培养均阴性，且淋巴细胞绝对计数及百分比明显降低。心电图检查示：窦性心动过速。心脏彩色多普勒超声检查未见明显异常。胸部CT示：左侧胸膜增厚。全腹CT示：肝内钙化灶；脾大；双肾多发结石，右肾囊肿。复查抗Sm/nRNP抗体、抗Sm抗体及抗Ro-52抗体均阴性；血白细胞3.44×109/L，中性粒细胞0.447，淋巴细胞0.379，嗜酸粒细胞0.009，变异淋巴细胞0.05，红细胞3.78×1012/L，血红蛋白108 g/L，血小板90×109/L。

分析患者反复高热伴脾大，且中性粒细胞、嗜酸粒细胞减少，沙门氏菌感染不能排除，遂静脉滴注左氧氟沙星及头孢唑肟抗感染治疗3 d，效果不佳，仍反复发热，伴畏寒、头痛，后改为莫西沙星氯化钠注射液联合头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，同时予多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、血必净、酪酸梭菌肠球菌三联活菌及支持治疗，患者体温未恢复正常。复查血白细胞3.14×109/L，中性粒细胞0.281，淋巴细胞0.624，红细胞3.74×1012/L，血红蛋白104 g/L，血小板72×109/L，未见变异淋巴细胞。提示血细胞三系减少，抗感染治疗效果差，遂进一步行骨髓穿刺细胞学检查示：组织细胞及吞噬细胞增生，出现吞噬现象；外周血异型淋巴细胞比值明显升高。骨髓活组织病理检查(活检)示：骨髓造血组织增生低下。住院第5天患者诉咽部疼痛，查体见咽部充血，颈部淋巴结增大，扁桃体不大，无化脓，查抗EB病毒衣壳抗原抗体(IgM)阳性，EB病毒DNA 1.41×105copy/ml。复查血淋巴细胞升高，见异型淋巴细胞，结合骨髓穿刺检查结果，诊断为IM并HPS，停用莫西沙星及头孢哌酮舒巴坦，予注射用更昔洛韦(200 mg/d)、人免疫球蛋白、注射用核糖核酸及糖皮质激素治疗，患者体温较前下降，高热次数较前减少，咽痛缓解。后患者出现腹泻，每日排黄色稀糊状大便3～4次，体温升高，便念珠菌培养3次均见假丝酵母菌生长，考虑合并肠道真菌感染，遂加用米卡芬净抗真菌治疗，体温波动于37.3～38.2℃，一般状况良好。入院半个月后患者体温再次升高，最高达40.2℃，2次便念珠菌培养均提示假丝酵母菌，EB病毒DNA 2.25×106copy/ml。为进一步诊治转至另一医院，全身见散在粟粒样红疹，压之可褪色，无脱屑及抓痕，予阿昔洛韦(0.2 g、4/d)、米卡芬净、氟康唑及还原型谷胱甘肽等对症支持治疗。4 d后患者体温恢复正常，皮疹消退，复查血白细胞恢复正常，病情好转出院，出院后继续予氟康唑、利可君片、鲨肝醇、复方甘草酸苷等治疗。随访2个月，病情未复发。

2 讨论

IM是由EB病毒感染引起的急性单核巨噬细胞增生性疾病，多见于儿童和青少年，临床典型三联征为发热、咽喉炎和淋巴结增大，可合并肝脾大，外周血淋巴细胞及异型淋巴细胞增多，血浆嗜异性试验阳性，EB病毒抗体可呈阳性。IM具有自限性，多预后良好，若合并神经系统并发症(脑炎、脑膜脑炎、精神障碍等)、血液系统并发症(血小板减少性紫癜、溶血性贫血)等，对病程及预后产生不良影响。IM急性期可并发心肌炎、心包炎，咽喉部可继发溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等感染，少数出现HPS等严重并发症[3]。本例为青年女性，主要表现为发热伴咽喉痛、皮疹、淋巴结增大及脾大，肝功能异常，血常规见异型淋巴细胞，骨髓涂片示外周血异型淋巴细胞比值升高，抗EB病毒衣壳抗原抗体(IgM)阳性，EB病毒DNA阳性，IM诊断明确。

HPS是以免疫功能极度活化导致的病理性炎症反应临床综合征，又称为噬血性淋巴组织细胞增生症，属于反应性组织细胞增生症，是由多种因素导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子所引发的炎性反应综合征。根据发病原因， HPS分为原发性HPS和继发性HPS。原发性HPS是常染色体隐性遗传病，包括家族性HPS和具有HPS相关基因缺陷的免疫缺陷综合征。继发性HPS常继发于感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等[3]，临床特征为发热、肝脾或(和)淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍，骨髓及淋巴结活检见组织细胞吞噬形态完整的红细胞、血小板及有核细胞，其中感染相关性HPS(IAHS)以EB病毒感染最多见，存在明显的免疫学失衡和预后不良[4]。HPS发病机制目前尚未完全明确，可能与免疫调节障碍或免疫失衡、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子等密切相关。HPS诊断无特异性指标，满足以下任意一条即可确诊：①符合HPS分子诊断标准[5]；②满足下列5条症状：a.发热;b.脾大;c.血细胞减少，即血红蛋白<90 g/L(婴儿血红蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1×109/L；d.高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症，即禁食后甘油三酯≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；e.骨髓、脾脏、淋巴结发现噬血现象；f.自然杀伤细胞活性减低或缺失；g.铁蛋白≥500 ng/ml；h.可溶性CD25升高(≥2400 U/ml)[6]。IM临床较常见，且为自限性疾病，因此单纯性EB病毒感染临床治疗并不困难，预后多良好。然而，EB病毒促发HPS临床少见，病情复杂，进展迅速，易合并多脏器损伤，预后差，病死率高。本例表现为反复高热，伴淋巴结、脾增大，多次查血中性粒细胞及血小板均低于正常值，肝功能异常，骨髓涂片见噬血组织细胞，T细胞亚群提示自然杀伤细胞减少，铁蛋白≥500 ng/ml，符合HPS诊治要点。

根据抗EB病毒作用靶点不同，抗病毒药物主要分为3类：①无环核苷类似物：包括阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦及前体物质伐昔洛韦、缬更昔洛韦和泛昔洛韦；②无环核苷酸类似物：包括西多福韦和阿德福韦；③焦磷酸盐类似物：如膦甲酸。上述药物主要作用于EB病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA延长，中断病毒的毒性作用，其中膦甲酸是直接作用于DNA聚合酶焦磷酸盐连接部位，而无环核苷类似物及无环核苷酸类似物则需磷酸化后方具有药物活性，治疗EB病毒感染的IM更具特异性。目前我国治疗EB病毒感染常用药物为更昔洛韦，其对所有疱疹病毒包括人巨细胞病毒均有效，临床疗效好。有学者认为更昔洛韦治疗效果明显优于干扰素及阿昔洛韦，但对骨髓有抑制作用，特别是免疫功能低下的患者[7]。本例免疫功能低下且肝功能异常，为防止更昔洛韦对骨髓的抑制作用及肝功能影响，我科仅予小剂量抗病毒治疗，效果欠佳，后复查EB病毒DNA水平仍较高，提示抗病毒剂量及疗程不足，影响病情控制。外院应用阿昔洛韦200 mg、4/d，剂量相对较大，治疗4 d后患者体温很快得到控制，病情好转。Usami等[8]研究显示，阿昔洛韦治疗IM及IM类似疾病有确切疗效，可明显缩短患者住院时间及热程，与本文结果较一致。

综上，IM并HPS临床少见，病情复杂且严重，早期不易识别，易误诊，预后差，故早发现、早诊断、早治疗对疾病控制至关重要，临床应采取综合治疗措施，重视原发性疾病，积极控制感染，同时改善免疫功能，适当使用糖皮质激素及免疫增强剂，在病情允许情况下，足量足疗程抗病毒感染，以改善预后。

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R512.7;R551.12

B

1002-3429(2017)09-0003-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.002

2017-06-05 修回时间：2017-07-07)

550000 贵阳，贵州医科大学附属医院感染科

陆爽，电话：13595105959；E-mail：lushuang73@163.com