血清胆红素与冠心病关系研究进展

郭晓菲，李保

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

综 述

血清胆红素与冠心病关系研究进展

郭晓菲1，李保2*

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

血清胆红素是临床上常用来评价肝功能和黄疸的指标，是体内一种内源性抗氧化剂。近年来研究提出血清总胆红素水平与冠心病发病率呈负相关。冠心病的病因尚未完全确定，是一种多病因疾病，即多种因素作用于不同的环节所致，这些因素称为危险因素。本文将对胆红素水平与冠心病发病风险、发展及预后之间的关系做一综述，有望为冠心病防治提供新思路。

1 血清胆红素特性

1.1 胆红素代谢

胆红素是血液循环中衰老红细胞在肝、脾及骨髓的单核细胞系统中分解和破坏的产物。正常成人每24 h生成胆红素3.8 mg/kg即250 mg～300 mg[1]。胆红素分为结合胆红素(CB)和非结合胆红素(UCB)，UCB与血清蛋白结合而输送，不溶于水，UCB通过血循环运输至肝脏后，与清蛋白分离并经Disse间隙被肝细胞所摄取，在肝细胞内和Y、Z两种载体蛋白结合，并被运输至肝细胞光面内质网的微粒体部分，经葡萄糖醛酸转移酶的催化作用与葡萄糖醛酸结合，形成葡萄糖醛酸酯或称结合胆红素，CB为水溶性。

1.2 胆红素结构

胆红素是一个简单的分子，近乎对称的四吡咯，有4种异构体：Z-Z、Z-E、E-Z和E-E。由于每种构型的立体结构不同，形成分子内氢键的程度不同，从而也导致了这些异构体在某些性质如水溶性(脂溶性)、配位能力等方面的差异，事实上，所有的亲水基因参与强氢键，这将分子转化成一个封闭的分子构象[2]。胆红素的结构特性是其抗氧化作用的基础。

1.3 胆红素基因

胆红素浓度可由很多基因调控，研究较多的基因是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(A)UGT1A1家族。Lin等[3]发现UGT1A1*28与心血管事件有相关性，纯合子UGT1A1*28等位基因携带者的血清胆红素浓度较高，而其心血管事件风险较低。Lin等[4]又在2009年报道UGT1A1k可能是调控胆红素水平的主要基因，而重复序列多态性可能对调控胆红素水平起关键作用。由于这种多态性具有很高的频率和实质性的影响，在心血管疾病的发展方面，基因可能是一个重要的药物靶点。

1.4 胆红素氧化酶

血红素氧化酶-1(HO-1)是血红素氧化酶(HO)的一种同工酶，为可诱导型HO，相对分子质量为32 000，广泛分布于全身组织和细胞，在缺氧、氧化应激、氧化型低密度脂蛋白、重金属和内毒素等刺激下表达明显增高。HO-1属应激蛋白，催化血红素分解为一氧化碳、胆红素和铁蛋白，通过抗氧化应激、扩张血管、抑制血管中膜平滑肌增生、抗内皮细胞凋亡等发挥血管保护作用。

1.5 胆红素抗氧化应激

氧化应激是自由基在体内产生的一种负面作用，氧自由基包括超氧阴离子自由基、羟自由基和过氧化氢等。胆红素和谷胱甘肽对不同的细胞内分子类型提供了生理性的抗氧化活性。2002年David等[5]首次在哺乳动物细胞中证实胆红素是生理性的抗氧化剂和细胞保护剂，胆红素被一些抗氧化基因诱导，包括还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化还原酶、血红素加氧酶、金属硫蛋白，被这些基因诱导的抗氧化应激参与细胞保护作用。胆绿素还原酶催化循环胆红素使胆红素在体内比抗氧化剂谷胱甘肽具有更强的抗氧化作用。胆红素的抗氧化应激这一特性能更有效地保护细胞免受自由基损伤，对心血管系统起保护作用。

2 胆红素与冠心病发病风险机制的研究

2.1 胆红素抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化

低密度脂蛋白是一种运载胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，当低密度脂蛋白，尤其是氧化修饰的低密度脂蛋白过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化。刘显初和郑利平[6]用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法证实在冠心病中血清胆红素参与抗低密度脂蛋白氧化的作用，从而抑制了OX-LDL的形成。胆红素在体外可在一定程度上抑制LDL的氧化修饰，这对于LDL氧化修饰所致动脉样硬化的形成有抑制与缓解作用，然而，低胆红素浓度本身并不是动脉粥样硬化发展的致病因素，而是由于动脉粥样硬化者体内增加了氧化活性的结果[7-8]。

2.2 胆红素降低动脉粥样硬化

胆红素抗动脉粥样硬化机制可能有多方面：第一，胆红素作为抗氧化剂能够抗脂质氧化，特别是防止LDL氧化；第二，生理状况下胆红素的升高伴有HO的升高，而HO亦有抗动脉粥样硬化功能，HO不仅通过对血红蛋白的降解而避免其对细胞的毒性损伤，还能保护心肌细胞因缺氧诱导的凋亡[9]。同时升高胆红素水平外还能提高CO、铁、胆绿素的浓度，通过铁的释放，可加速转铁蛋白的合成，后者能保护血管内皮细胞免受氧化损伤[10]；第三，胆红素抑制人体纤维细胞内蛋白激酶C(PKC)的活性，由于血管内致动脉粥样硬化因子的效应是通过活化PKC导致的，因此胆红素除本身的抗氧化作用外，还能通过抑制PKC发挥细胞保护作用[11]。

2.3 胆红素增加血管反应能力

前列腺素具有强大的促进血管新生的作用，有研究表明胆红素诱导脂多糖(LPS)介导的前列腺素的合成增加了3 倍，从而增加血管反应能力[12]。次氯酸作为一个由髓氧化物酶产生的氧化抑制剂可导致血管内皮细胞功能缺失而产生动脉粥样硬化[13]。然而有研究证实次氯酸通过Nrf2/ARE信号通路诱导HO-1基因转录和CO的产生，髓过氧化物酶(MPO)衍生次氯酸刺激HO-1基因表达产生胆红素可能在动脉粥样硬化中保护血管内皮细胞功能[14]。

2.4 胆红素抑制血小板活化

血小板通过内皮细胞的炎症反应参与动脉粥样硬化的形成，单核细胞与这些血小板结合进入血管壁，转化为巨噬细胞和泡沫细胞。有研究表明OX-LDL可以通过血小板表面的受体CD36和消道夫受体A(SR-A)从而激活血小板下游的MAPK信号通路促使血小板聚集[15]。之后Daub等[16]从健康人血中分离出二磷酸腺苷激活的血小板，用免疫荧光显微镜和流式细胞仪检测显示，血小板内含有OX-LDL的致密颗粒。因此OX-LDL作为独立的危险因素可以直接促进血小板聚集，而胆红素可通过抑制OX-LDL的形成抑制血小板的活化过程。

3 胆红素对冠心病侧支循环的影响

冠状动脉血管生成和侧支血管的生长可适应慢性心肌缺血，对恢复缺血区的冠状动脉血流量和挽救心肌起重要作用。良好的冠状动脉侧支循环的发展对冠心病患者具有潜在的保护作用，如有限的梗死面积，减少室壁的动脉瘤形成，改善心室功能，减少未来的心血管事件和改善闭塞性冠状动脉病变，提高患者的生存率[17]。Erdogan等[18]对179 例至少有一个主要的冠状动脉有冠状动脉慢性完全闭塞病变(CTO)患者进行研究，发现在生理范围内较高胆红素水平与CTO具有良好的侧支生长成正性相关，血清胆红素水平(SBL)可能负责冠心病患者在冠状动脉侧支循环形成的差异，有可能是胆红素的抗炎和抗氧化性能介导了这种效果。SBL可能是CTO患者侧支循环形成的一个重要因素，可为冠心病提供新的治疗策略及方向，但仍然需具有更大的研究人群进一步澄清SBL和冠状动脉侧支循环发展之间的关系。

4 胆红素与冠心病预后的研究

目前较多研究表明血清胆红素水平在一定范围与冠心病的发生成负相关，而与冠心病长期预后关系的研究较少。Ajja等[19]2011年报道对1 279 名年龄在30～82 岁，平均年龄52 岁的男性进行平均长达17 年的随访，其中698 名死亡，253 名死于心血管疾病(36%)，发现血清胆红素水平与全因死亡率呈负相关(P=0.004 3)，胆红素水平第四个四分位数(0.86～1.38 mg/dL)的死亡率比男性在第一和第二分位数(0.10～0.65 mg/dL)的人群全因死亡率低，在调整了吸烟、饮酒、体质量指数、总胆固醇、高血压、糖尿病、心电图异常、心血管疾病家族史等传统心血管危险因素后，多因素回归分析发现血清胆红素水平与全因死亡率仍呈负相关(P=0.001 8)。有研究发现血清总胆红素水平与稳定型冠心病患者的疾病严重程度独立相关，较高的血清总胆红素患者无事件生存率高于较低的血清总胆红素患者，这可能是对稳定性冠心病预后有用的生物标志物。Chang等[20]对250 例接受了冠状动脉介入治疗的冠心病患者[年龄为(70±13 岁)]进行研究，所有研究对象分为两组：1组为SYNTAX评分高(>22分)，2组为SYNTAX评分低(≤22分)。高评分组总胆红素水平明显低于低评分组(P<0.001)。通过多变量分析，血清总胆红素水平被确定为SYNTAX评分高的独立预测因子(调整后的比值比0.28，95%置信区间0.04～0.42；P=0.004)。用Kaplan Meier分析法表明1年心血管事件与胆红素水平之间有显著差异(对数秩检验，P=0.011)。综上所述，现有的研究表明血清胆红素水平与冠心病预后具有正相关性，但可能还需要进一步验证。

5 结语和展望

血清胆红素作为非传统冠心病的一个独立危险因素，目前已研究报道了很多。血清胆红素在正常范围较高水平与冠心病的发生、预后存在一定相关性，主要表现在其抑制低密度脂蛋白的氧化修饰、抑制炎性反应等方面，似乎为冠心病的防治找到了新的治疗策略和方向。但将目前的实验成果转化为临床应用，还缺乏大量的临床及流行病学证据。究竟将血清胆红素维持在什么水平、具体可以通过干预哪些机制(如通过调控HO-1基因来保护血管内皮细胞、减少氧化应激等)来预防冠心病的发生、发展及参与冠心病预后，仍有待进一步探讨。

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*本文通讯作者：李保

2016-10-27

(本文编辑：张荣梅)

郭晓菲(1990— )，女，山西省高平市人，在读硕士，主要从事心内科工作。