脂肪因子在结直肠癌发生发展中的作用

朱 奇，韩振国*

（山西医科大学附属大医院，山西 太原 030012）

肥胖相关的疾病对于公共卫生来说是一个很大的挑战。肥胖：是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。在与肥胖相关的疾病中，已经确定了一种直接和独立的关系，即结直肠癌[1]。以往的研究表明，致癌物质对于超重人的影响在肿瘤部位和性别来说是不同的。几个系统综述和荟萃分析总结的证明，对于肥胖[定义为身体质量指数（BMI）≥30公斤/米2]的人来说患结肠癌的风险要高于直肠癌并且男性高于女性，而腹型肥胖的男女（由腰围和腰臀比）都有较高的几率患结直肠癌。这一证据表明，在女性中，脂肪定位是结肠癌的一个更重要的危险因素，而不是体重或体重指数。值得注意的是，腹型肥胖腰围（WC）的测定对于常规肥胖体重指数（IBM）测定时，其与代谢变化有更为密切的关系。虽然肥胖与结肠癌之间的关系密切，但是腰围和脂肪量与直肠癌风险之间的相关性很弱[2]。然而，鉴于上述情况，有一个需要加以概述的考虑，因为它可能是对所有研究结果正确解释的强烈分歧，即衡量的选择，最重要的是，自我数据的衡量。因此，应建议能够根据形态切断调整数据。尽管有这些限制，一些机制链接-肥胖直肠癌的风险已被提出，其中，与肥胖相关的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖、氧化应激，脂肪细胞因子的生产[3]和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）高胰岛素血症相关的增加，所有负责促癌作用，有利于肿瘤的生长，增加细胞的迁移，并最终导致转。在这方面，值得注意的是，肥胖似乎与癌症的恶化有关，无论是癌症复发率还是死亡率[4]。

内脏脂肪作为炎症器官：现有的证据表明，VAT比肥胖相关的合并症和死亡率更能预测[5]。这与独特的VAT结构有关，它具有高度的细胞、血管和神经支配，并含有炎性和免疫功能的细胞。此外，VAT的门静脉接近导致过量的游离脂肪酸和炎症介质的直接肝引流，从而影响正常代谢为低程度的慢性炎症的发生创造条件。事实上，流行病学和临床证据，支持长期炎症是结肠炎相关结肠直肠癌患者发生CRC的危险因素。对VAT在炎症过程中的直接参与的可能性已被直接发现，提示脂肪前体细胞可以作为巨噬细胞样细胞，即脂肪细胞发挥吞噬作用类似巨噬细胞[6]，脂肪组织细胞的大量浸润。脂肪组织中具有吞噬功能的脂肪细胞根据其表型的不同分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞表达一系列的促炎细胞因子[如肿瘤坏死因子（TNF-ααα），跨leukin-1（IL-1）、IL-6、IL-12和IL-23]，并释放高浓度的超氧阴离子，氧自由基和氮基。M2型细胞也积极参与肿瘤生长的微环境[7]的平衡，一旦被激活，M2型细胞会释放大量生长因子及细胞因子，这些生长因子和细胞因子有助于局部微环境炎症的持续发展。脂肪组织也是先天免疫反应的重要和非常积极的组成成分，其中脂肪细胞因子的分泌负责脂肪细胞和巨噬细胞之间的旁分泌环路，从而导致全身慢性低度炎症和内脏肥胖。

瘦素：瘦素是人体内由167个氨基酸组成的肽链分子，该前体的信号肽在血液中被切掉而成为146氨基酸，分子量为16KD，形成Leptin。Leptin具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。瘦素同时也被证明能够调节多种正常和肿瘤细胞的增殖[8]。瘦素在结直肠癌发生发展中作为一个强有力的有丝分裂原和抗凋亡因子，并促进家族性腺瘤性结肠细胞的侵袭力。因此，瘦素的表达已被报道具有促进结直肠癌发展的作用[9]。的确，通过研究表明结直肠腺瘤和腺癌患者肠道表面的瘦素水平明显高于正常人，提示了其参与多步骤的结直肠癌病变的发生发展。随着近年以来对瘦素探讨的不断深入，人们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃粘膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织。瘦素与机体系统的病理生理关系正逐步被人们了解。

抵抗素：是RSTN基因编码的产物，是一种肽激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白，属于RELM家族，也称之为ADSF（脂肪组织特异性的分泌因子）和FIZZ3（存在于炎症发生区）。由脂肪组织细胞和外周血单核细胞分泌。据推测，一种抵抗素表达上调对细胞内脂质含量积累很重要，已有报道称抵抗素作为肥胖的一个潜在因子介导2型糖尿病和炎症活动。事实上，参与抵抗素产生的单核细胞支持脂肪组织在全身炎症过程中发挥作用的证据，单核细胞活化是其中的一部分，这种活动提示高抵抗素水平与癌症相关的慢性病有关[10]。迄今为止，人们普遍认为抵抗素在多种炎症性疾病和恶性肿瘤如乳腺癌和非小细胞肺癌中起着关键作用，然而，它在结直肠癌发生中的作用还没有完全阐明。

饥饿激素：是一种新的促进食欲肽，是生长激素促分泌素受体的内源性配体1A型（GHS-R1a）[11]。饥饿激素对生长激素（GH）释放有强烈的刺激作用，调节其他垂体激素的分泌，参与糖代谢，促进脂肪生成和改变肿瘤组织生长过程。它以两分子的形式存在于循环中：酰化ghrelin（G）和unacylated（UAG）。后一种形式在循环中占主导地位，能够主动调节脂肪细胞和肿瘤生长增殖和凋亡。有趣的是，它已被证明，可能在不同癌细胞中作为抗癌凋亡因子或促癌细胞凋亡因子的作用。另一种假说解释了饥饿激素在多种肿瘤，包括结肠癌的发展中的作用，得到的证据表明饥饿激素是GH /IGF-I轴的一个强有力的调节器，其不恰当的监管促进结肠癌的发生。

脂联素：是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，一种胰岛素增敏激素（An Insulinsensitizing Hormone），能改善胰岛素抗性（Insulin resistance）和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示II型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。体外研究表明脂联素抑制结肠癌的生长，与肥胖、胰岛素抵抗、免疫反应、血管生成调节和细胞内信号通路呈负相关。脂联素直接调控细胞的增殖、黏附、侵袭、集落形成和调节代谢[AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/S6]，炎症[信号转导与转录抑制物交流3（STAT3）/血管内皮生长因子]和细胞周期（P21///细胞周期蛋白p27基因）在小鼠mca38和人类HT29信号途径，在LKB1 HCT116和LOVO结肠癌细胞株（抑癌基因）依赖的方式[12]。此外，最近的实验证据表明，全长脂联素是一种直接的血管生成抑制剂，能够选择性诱导活化的内皮细胞在病理性新生血管的变化，而球形脂联素产生相反的影响。同时其他细胞因子的分泌也受到脂联素的影响，其可通过减少巨噬细胞和内皮细胞内TNF-α的分泌可释放，从而对肿瘤细胞的增值与发展产生影响。研究已经提出脂联素可能通过自身受体介导的AMPK活性来抑制结肠癌细胞的假设[12]。脂联素与结肠癌的发生发展有密切的关系。

正如其他癌症，结直肠癌的病因是多因素的，需考虑多种影响癌症发展和进展的因素。在过去几十年对结直肠癌的研究中，生活方式干预可以成为治疗疾病的有效辅助手段，也可以用于治疗和抑制癌症的发展的转移。更好地理解肥胖、炎症、脂联素、瘦素等与结直肠癌相关机制可以为改善结直肠癌的诊断和治疗提供新方法。

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