内质网应激在急性肾损伤中的研究进展

刘杰 朱凯 杨定平

·述评·

内质网应激在急性肾损伤中的研究进展

刘杰 朱凯 杨定平

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是一种造成多器官损伤的临床危重症，尽管AKI相关的基础研究及临床治疗在不断进步，但仍然无法解决AKI住院患者住院时间长、耗费医疗资源多、生存质量和预后差、加重家庭和社会经济负担等诸多问题[1-2]。目前研究发现，肾小管上皮细胞凋亡坏死、氧化应激、炎症、内质网(endoplasmic reticulum, ER)的功能紊乱等在AKI发病机制中起重要作用。

ER作为参与真核细胞生命活动的多功能细胞器，是蛋白质合成、修饰、转运的主要场所，也是细胞Ca2+的储存场所，与线粒体、高尔基体、核糖体等细胞器间存在广泛而密切的联系。细胞受到多种有害刺激(如缺氧、营养物质不足、感染、药物、重金属等)后，引起ER中未折叠及错误折叠蛋白异常蓄积，导致ER发生功能紊乱的一种病理生理反应，称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)[3]。ERS作为细胞内多种信号通路的共同通路，还通过与炎症反应、泛素-蛋白酶体、氧化应激等多条重要通路耦联，对细胞代谢、细胞增殖/凋亡、蛋白质合成与降解、氧化和抗氧化平衡等多种病理生理过程进行调节。在ERS的3条通路中，未折叠蛋白反应(unfolded protein reaction, UPR)是最主要的ERS保护途径，目前对UPR的研究最为深入，机制也相对确切[4]。

一、ERS与UPR

在适度短暂的刺激下，UPR通过抑制蛋白合成、促进蛋白再折叠及诱导未折叠、错误折叠蛋白降解，从而恢复ER稳态及正常生理功能。上述过程分子通路机制为：在ERS作用下，内质网膜上因与Bip/GRP78(immunoglobulin heavy-chain binding protein/glucose-regulated protein78)结合而处于无活性状态的ERS感应蛋白，即PERK(PKR-like ER kinase)、ATF6(activating transcription factor 6)和IRE1(inositol requiring enzyme 1)，与之分离，并激活其下游信号传导[5-6]。

1.PERK途径 活化的PERK与BiP解离后，促进参与蛋白翻译启动位点识别的eIF2α磷酸化使之失活，磷酸化的eIF2α将抑制mRNA的翻译，通过限制错误蛋白合成及ER内未折叠蛋白来源而减轻ERS；亦可通过选择性诱导ATF4等重要URP相关转录因子mRNA翻译、激活NF-κB-Bcl2通路等，增强细胞对不良反应的适应性，促进细胞的存活。

2.ATF6途径 ATF6作为参与ERS中生存基因转录调控的重要分子，ATF6转运至高尔基体将发生膜内蛋白分解，水解为具有DNA结合域的小分子片段，此片段进入胞核后作为转录因子结合于内质网应急反应元件(ERSEs)启动子，并上调Bip/GRP78、GRP94等编码内质网分子伴侣及折叠酶基因的转录水平，促进未折叠蛋白在内质网内的再折叠，ATF6还可作用于XBP-1、CHOP等基因位点，抑制ERS相关通路介导的细胞凋亡[7]。

3.IRE1a/X Box protein-1途径 X Box protein-1为ATF6通路和IRE1通路共同作用位点。IRE1与内质网分子伴侣解聚后发生磷酸化，研究发现磷酸化的IRE1具有核糖核酸内切酶活性及RIDD活性，既可选择性剪切X Box protein-1 mRNA，其产物转入核内可与ERSEs作用，激活与内质网上与蛋白折叠、转运相关蛋白基因，促进ERAD，又可作用RIDD途径，剪切其他ER相关mRNA，促进其降解，缓解ERS[8-9]。

而当剧烈持久的刺激超过UPR调节作用，将破坏ER稳态及其功能，对细胞产生毒害作用，UPR将激活ERS相关凋亡通路，主要包括以下3条凋亡通路：①PERK/ATG6/IRE1-CHOP凋亡通路。此通路为最重要的ERS相关凋亡通路，UPR下游3条信号通路均参与其激活调节。CHOP为促凋亡基因，CHOP表达蛋白作为核转录因子可抑制抗凋亡基因Bcl-2表达、促进Bim、PUMA、TRB3等多种凋亡相关基因表达，诱导细胞凋亡。CHOP在生理条件下表达水平较低，而在ERS过度刺激下，其表达量将明显升高，敲除该基因的细胞对长时间ERS介导的凋亡具有明显抵抗能力[10-11]。此外，CHOP可通过诱导GADD34表达抑制上游eIF2α活化，进而抑制PERK-eIF2α通路对蛋白翻译的抑制作用，促进错误折叠蛋白和未折叠蛋白的合成，导致ER内蛋白的大量蓄积。②Bax-Bak/IRE1-TRAF2-caspase 12/caspase-4凋亡通路。Caspase-12/caspase-4特异性表达于ER表面，正常生理条件下处于无活性状态，而当ERS发生，寡聚Bax、Bak将导致内质网释放Ca2+和线粒体摄取Ca2+，激活胞浆内钙蛋白酶(calpain),水解Caspase-12/caspase-4前体，水解的Caspase-12/caspase-4片段可活化其下游caspase级联反应，诱导凋亡[12]。而IRE1-TRAF2通路也可激活Caspase-12/caspase-4介导的凋亡途径。③IRE1-TRAF2-ASK1-JNK凋亡通路。活化的IRE1可与TRAF2形成复合物，并激活ASK1，ASK1进一步激活JNK，活化的JNK将促进抗凋亡基因Bcl-2和促凋亡基因Bim的磷酸化，导致细胞的凋亡[13]。

二、ERS与AKI

AKI根据病理生理可分为肾前性、肾性和肾后性，其发病机制各异，临床及基础研究中以肾脏缺血再灌注、肾毒性药物、脓毒血症所致最为常见。

1.缺血-再灌注损伤致AKI 缺血-再灌损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)是发生缺血的组织或器官恢复血液灌注时发生的结构和功能损伤。肾脏作为高灌注器官，对缺血缺氧都尤为敏感，肾脏IRI是临床中常见的病理现象，常见于肾移植、肾血管术后、休克复苏等情况。目前研究认为，肾脏血流灌注主要因组织营养物质、氧供不足和能量快速耗竭，引起局部能量代谢障碍，恢复灌注后氧化应激的发生进一步加重了组织的损伤。在上述病理生理过程中，缺氧、营养物质不足、ATP耗竭、ROS产生及Ca2+稳态破坏等均可诱发ERS，过度ERS将诱导细胞凋亡、加重细胞和组织内ROS、炎症和Ca2+超载，使组织损伤进一步加重。已经证实，肾脏IRI与ERS密切相关。Lempiainen等[14]发现小鼠IRI模型中，较之野生型小鼠，CHOP基因敲除小鼠肾脏损伤水平明显减轻，而caspase-3、Bax表达水平显著下降，Bcl-2表达上调，表明IRI可导致ERS并通过激活CHOP凋亡途径导致细胞和组织损伤。ORP150是表达于ER膜上的保护性ER伴侣分子，在AKI患者肾组织中表达水平较高，而体内、体外研究均证实，ORP150基因的高表达增强了细胞和组织对缺血缺氧的耐受性，同样说明ERS是导致缺血再灌AKI的重要病因[15]。

2.药物致AKI 肾小管上皮细胞凋亡、肾小管-间质损伤是AKI的重要机制，而抗癌药物、非甾体抗炎药、对比剂等均可导致肾小管-间质损伤，进而导致AKI。研究发现ERS在药物致AKI病理过程中起重要作用。

顺铂是广泛应用的针对实体肿瘤的化疗药物，可导致肾小管上皮细胞凋亡并引起AKI。诸多体内、体外研究均表明，ERS激活诱导的肾小管上皮细胞，尤其是近端肾小管上皮细胞的凋亡是顺铂致AKI的重要机制。顺铂刺激肾小管上皮细胞后将导致促凋亡因子Bax和Bak的激活，释放凋亡因子细胞色素c，促进caspase-9/caspase-3的活化及其后凋亡途经的激活。部分研究报道，顺铂亦可通过活化caspase12/caspase-3诱导其凋亡途径的激活[16]。

尽管对比剂致AKI具体机制尚不完全明确，但目前研究认为肾脏缺血损伤及对比剂对肾小管细胞的直接毒性作用为主。近期研究已证实ERS介导的细胞凋亡导致对比剂致AKI中肾小管损伤发生发展的主要机制。对对比剂致AKI患者的研究发现，肾小管上皮细胞凋亡严重，JNK磷酸化程度显著增高且促凋亡因子Bak表达水平升高。有研究报道通过体内和体外实验证明，离子型对比剂(泛影葡胺)刺激后肾小管细胞凋亡和ERS相关促凋亡分子表达均显著增加，进一步体外实验表明抑制ATF6、JNK通路或转染CHOP-siRNA并不能减轻对比剂诱导的细胞凋亡，而应用caspase-12抑制剂亦可在一定程度上抑制细胞凋亡，提示caspase-12相关凋亡通路在对比剂致肾小管损伤或肾毒性中发挥重要作用[17-18]。此外，对比剂导致的肾血管收缩、ROS、线粒体损伤等均参与其病理生理过程，而ERS与上述病理过程均存在耦联，ERS亦可能通过调节上述病理过程参与对比剂致病过程。

NSAIDs临床应用广泛，NSAIDs其相关性AKI起病隐匿，缺乏典型临床表现，已引起了广泛的关注。诸多研究证明，对乙酰氨基酚可导致肾小管坏死，加重急性肾小管间质病变。Lorz等[19]发现对乙酰氨基酚刺激肾小管上皮细胞后，CHOP途径和非依赖于线粒体途径的caspase-12均激活，表明内质网应激可能是对乙酰氨基酚诱导肾小管上皮细胞凋亡的重要机制。进一步研究发现，对乙酰氨基酚代谢产物p-氨基苯酚诱导大鼠AKI模型中，ER伴侣分子GRP78、GRP94表达在mRNA及蛋白水平均显著上升，而caspase-12、X BOX protein-1 mRNA剪切激活显著增加，提示p-氨基苯酚也可导致肾小管上皮细胞损伤且可能与caspase-12相关通路激活相关。

氨基糖甙类抗生素尽管对G+和G-均有较好的治疗效果，但其肾毒性限制了临床应用。研究表明庆大霉素诱导AKI通过其在近端肾小管选择性积累导致肾小管坏死、肾小管纤维化及小管-间质炎症，其机制主要与氧化应激水平的升高和炎症级联反应相关。庆大霉素在ER内积累可诱导细胞周期阻滞、ERS及其诱导的UPR。UPR的过度激活时，钙蛋白酶及caspase-12介导的经典凋亡途径激活导致细胞凋亡[20]。

3.脓毒症致AKI AKI是严重脓毒症患者常见并发症之一，脓毒症AKI占所有病因致AKI的50%，且患者病死率高。但目前，胺毒症的发生机制尚未被完全阐明。研究表明，脓毒症时炎性介质的大量产生和释放，肾脏血流动力学的改变，凝血功能的异常，免疫诱导的损伤和调亡等因素均参与了AKI的发生。ERS在脓毒症的发生发展过程中也起着十分重要的作用。Esposito等[21]研究发现脂多糖诱导的AKI与ERS密切相关。有研究认为脓毒症时，细胞凋亡与ERS诱导的剪切型XBP1 mRNA的集聚以及蛋白和CHOP表达的上调相关。

4.横纹肌溶解致AKI 横纹肌溶解导致的AKI的发生发展与炎症、氧化应激等多种病理生理过程有关，在横纹肌溶解过程中肌细胞释放出肌红蛋白可导致活性氧分子失控，并产生大量氧自由基，诱发ERS。有研究通过用肌注甘油诱导横纹肌溶解AKI大鼠模型发现，ERS的经典标志物GRP-78的表达于注射甘油1 h后即开始升高，并随时间延长呈逐渐升高趋势，提示ERS在横纹肌溶解肾损伤的早期阶段即开始启动，而激活凋亡信号(caspase-12表达升高)，将促进肾小管上皮细胞凋亡，导致AKI。

三、ERS与AKI形成机制

虽然肾缺血-再灌注、肾毒性药物、脓毒症等多种病因所致AKI具体发病机制各有不同，但都与自噬、炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等机制密切相关，ERS通过与上述机制耦联，参与AKI的发生发展，成为AKI的重要机制。

1.ERS与自噬 自噬是维持细胞稳态的主要机制，通过调节自噬的活性，对损伤、衰老的细胞器和异常积累的蛋白质等进行降解再利用，避免细胞器损伤的级联扩大，以维持细胞内环境稳态。自噬受到30多种自噬相关基因(autophagy-related genes，ATG)调控，可因营养缺乏等激活mTOR通路，也可因错误折叠蛋白在ER内滞留而激活相关自噬通路。ERS时，ERAD不具有清除受损细胞器功能且不能将细胞内异常蛋白完全清除，尤其是突变的α-1抗胰蛋白酶及错误折叠的促性腺激素释放激素受体等由于蛋白结构异常而不能为经典ERAD途径识别时，细胞内将启动UPR激活的自噬通路。有研究发现，在卵巢癌细胞中，二甲双胍可激活PERK、eIF2α，促进自噬体的形成，药物抑制PERK活性后，自噬即被抑制，若使用ERS和自噬抑制剂，细胞凋亡明显增强，表明ERS和自噬之间存在相互调节且二者均起保护作用。Grootjans等[22]证实，PERK-eIF2α通路对ERS激活的自噬十分关键，尤其是ATF4及其诱导激活的CHOP表达上调不仅与细胞凋亡密切相关，还调节多种自噬相关基因转录活性，激活自噬，但PERK途径诱导自噬机制尚不明确。IRE-1途径是调控自噬的另一条重要途径，一旦IRE-1途径激活，JNK使在生理状态下与自噬调节蛋白Beclin-1结合的抗凋亡蛋白Bcl-2发生磷酸化，导致二者复合体解离，从而使Beclin-1参与自噬调节。ERS诱导的ROS也可激活自噬，既往研究表明，ROS损伤的线粒体及ER将形成自噬体，以抑制损伤细胞器内释放的Ca2+激活的细胞凋亡，从而促进细胞存活，但异常激活的自噬也将对细胞和组织造成损伤[23]。

2.ERS与炎症反应 ERS与机体多种炎症相关的慢性病理生理过程相关，如代谢性疾病、炎症性肠病、动脉粥样硬化及神经退行性病变等。对二者病理机制相关研究表明，ERS与炎症反应间可相互调节，一方面，ERS可直接激活炎症途径，另一方面，ROS、细胞因子等促炎因子又可以激活ERS及UPR，导致炎症反应级联扩大。UPR主要通过以下途径耦联炎症反应：①NF-κB途径。NF-κB是炎症通路主要的转录调节因子。UPR下游的PERK、IRE1和ATG6途径均可激活NF-κB，但各途径具体机制不同。ERS发生时，IRE1与TRAF2相互作用，募集IKK并使IκB发生磷酸化与NF-κB解离，促使游离的NF-κB发生核转位，启动炎症反应基因的转录调控。因为IκB半衰期较短，PERK-eIF2α信号途径主要通过上调NF-κB/IκB比值，促进依赖NF-κB的基因转录。有研究显示，siRNA沉默ATF6基因，可抑制Akt磷酸化及NF-κB表达，影响炎症反应[24]。②JNK途径。JNK属于生理或病理应激诱导的MAPK，可介导细胞增殖、自噬、炎症等多种应答模式。除可激活NF-κB，IRE1-TRAF2复合体还可募集ASK-1，随之激活JNK，通过增强AP1活性导致促炎因子基因表达增强。③此外，T细胞、B细胞等免疫细胞和树突细胞等各种基质细胞内UPR活化后诱导TNF和IL-6等细胞因子的合成和分泌，参与炎症反应。反之，细胞因子亦可直接调节UPR。

3.ERS与氧化应激 氧化还原平衡对于内质网具有重要影响，内质网腔内氧化/还原型谷胱甘肽(GSSG/GSH)比例较胞质内高，这种微环境有利于多肽间二硫键的形成，二硫键生成和断裂过程均伴随着ROS产生，内质网内抗氧化机制对于维持内质网稳态至关重要，一旦内质网氧化还原平衡失衡，将导致氧化应激。研究发现，细胞内约1/4的ROS来源于内质网内蛋白质折叠时二硫键形成或断裂。首先，ER内的蛋白质二硫键异构酶(protein disulfide isomerase, PDI)可催化多肽间半胱氨酸发生氧化反应，从而形成二硫键，而PDI本身则接受2个电子发生还原反应。内质网膜蛋白内质网氧化还原酶-1(ERO-1)可作为电子受体接受还原态PDI巯基电子，恢复其氧化性并产生ROS，此过程依赖于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的参与，FAD接受电子后形成FADH2，FADH2与O2发生氧化反应，将产生H2O2。此外，ER内GSH在ERO-1的催化下可产生H2O2，导致内质网腔内H2O2和GSSG水平的增加[25]。其次，当ER内蛋白质平衡遭到破坏，ER中错误折叠蛋白增多，而ERO-1也可参与错误折叠蛋白内二硫键的形成和断裂并产生H2O2。此外，错误折叠蛋白内形成的异常配对二硫键断裂将消耗GSH，GSH水平的降低也可能导致细胞内ROS的增多。

若ROS的产生将超过正常水平，将导致蛋白质在氧化磷酸化过程中发生错误折叠，进一步导致ER内Ca2+释放及能量损耗。然而，Malhotra等[26]研究发现，BHA可抑制ROS诱导的蛋白错误折叠及其对UPR和CHOP的激活。ROS也可以通过使PDI/ERO-1钝化抑制二硫键形成或导致多肽间形成错误二硫键致蛋白错误折叠。适度ROS诱导的ERS可维持细胞正常功能，而过度或过长时间的ROS或错误折叠蛋白刺激将激活细胞的凋亡途径。持续的ERS中，活化的IRE1将引起ASK及p38MAPK活化，并进一步激活CHOP，CHOP激活ERO1转录，促使细胞内ROS激增，导致内环境呈过氧化，这种内环境将增强PDI活性，形成错误二硫键形成和PDI再氧化恶性循环，并导致错误折叠蛋白在内质网内的积累，加剧ERS，最终导致细胞凋亡。

4.ERS与线粒体功能障碍 线粒体在产生能量、维持细胞内钙稳态、产生ROS、氧化脂肪酸、合成类固醇等核心生命活动中起核心作用。线粒体形态功能紊乱在癌症、心血管疾病和多种代谢疾病的发病机制中起到重要作用，而疾病过程中产生的错误折叠和(或)突变蛋白将反作用于线粒体导致其功能障碍和形态异常[27]。近年已通过高分辨率电子显微镜观察到内质网与线粒体之间存在蛋白分子连接结构，即MAMs(mitochondria-ER associated membranes，MAMs)，其面积可能占到线粒体表面的5%～20%。UPR感应分子可影响包括ATF4在内的线粒体调节分子，调控其下游的泛素连接酶Parkin，从而实现对线粒体形态功能的调控。Parkin是线粒体自噬发生时线粒体损伤或功能受损的重要指标，也是UPR与线粒体信号通路耦联的重要节点[28]。ERS时，UPR主要通过促进线粒体自噬清除受损线粒体、影响MAM调节线粒体生物能量合成功能及影响线粒体膜电位影响线粒体功能。未折叠或错误折叠的蛋白蓄积还可通过Parkin介导的线粒体自噬激活线粒体UPR[29]。细胞膜、核膜及ER等质膜表面的p38-MAPK、JNK、PKC等细胞凋亡信号转导途径分子激活将导致线粒体膜通透性发生改变，致使线粒体基质内的细胞色素c、caspase-9和细胞凋亡等穿透线粒体膜到达胞质，激活caspase依赖和非caspase依赖凋亡途径。诸多研究均表明，影响线粒体膜通透性变化的主要蛋白为BCL-2家族，BCL-2家族主要表达于ER表面，对ER功能具有重要影响，包括BAX、BIM、PUMA、BID、BAD，其中BAX和BAK通过与线粒体表面转运蛋白及离子通道相互作用，在线粒体外膜形成通道导致线粒体膜破裂，ERS存在时，BAX、BIM和PUMA表达量上调，caspase-2、caspase-9活化且线粒体膜电位改变[30]。

四、总结

适当的ERS激活UPR可恢复ER稳态，而过强过长时间的ERS刺激则可通过UPR介导细胞凋亡，二者之间的平衡与ERS状态、活化通路特异性和信号强度等相关，而如何使ERS在肾脏中发挥有利一面，如何通过调控ERS减轻或避免AKI的发生发展，仍需进一步探索研究。此外，发现肾脏特异性ER分子伴侣途径亦将为进一步AKI致病机制的研究及治疗提供新思路。

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