控制血压对慢性肾脏病患者预后的影响

陈昕 尹良红 刘璠娜 朱月玲 李珊珊 李映燕

·综述·

控制血压对慢性肾脏病患者预后的影响

陈昕 尹良红 刘璠娜 朱月玲 李珊珊 李映燕

近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患病率持续增高，2012年中国流行病学调查结果显示CKD患病率高达10.8%[1]。2012年一项中国CKD住院患者临床特征及高血压现状研究结果显示我国CKD住院患者最常见的并发症是高血压，约占71.4%，其中15.3%的患者为难治性高血压，而且入院前高血压知晓率为87.8%、治疗率为83.7%、控制率为13.9%[2-3]。Agarwal等[4]一项多中心研究表明，2 535例维持性血液透析患者中，血压>150/85 mmHg者占86%。美国第三次全国健康和营养检查，针对15 600例CKD患者，发现高血压是肾病进展和心血管疾病的危险因素[4]。这些资料均表明，CKD患者多伴有高血压，对CKD患者进行血压管理尤为重要，血压控制水平将影响CKD患者的预后。为此，相关指南推荐CKD患者的血压应严格控制在靶目标之下。2012改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐全年龄段CKD患者控制血压≤140/90 mmHg，并建议有蛋白尿患者控制血压≤130/80 mmHg[5]，而2013年加拿大高血压教育计划(CHEP)推荐所有CKD患者降压目标值为<140/90 mmHg[6]。2013欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)则基于多元化的证据及结合专家的共识，推荐所有CKD患者控制血压<140/90 mmHg，合并大量蛋白尿患者控制血压<130/90 mmHg，而老年人血压控制靶目标值为(140～150)/90 mmHg[7]。2014年美国JNC8发布的《2014成人高血压管理指南》则基于随机对照试验的证据以及在此基础上形成的专家共识，推荐<60岁的成人及全年龄段CKD患者血压控制在140/90 mmHg以下，>60岁无CKD患者控制在150/90 mmHg以下[8]。然而，一项包括了3个临床研究及2 272例非糖尿病CKD患者的荟萃分析，将血压目标值定为<(125～130)/(75～80) mmHg，随访2～4年，研究结果显示终点事件并未得到进一步改善。同时新近的REIN-2研究结果也显示，即使尿蛋白阳性的CKD患者也未能从严格控制血压中获益[9]。为此，本文将围绕肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、心血管事件发生率及病死率3个方面探索严格控制血压对CKD患者预后的影响。

一、严格控制血压对GFR的影响

高血压是CKD 1～4期的危险因素，也是导致终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的第二大主要原因，但非恶性高血压本身是否足以导致GFR下降尚不明确。Lazich等[10]发表于美国《内科学年鉴》的一项肾脏病饮食改良研究，纳入840例CKD患者，中位随访时间为6年。研究结果显示，血压最低靶目标值组(平均动脉压92 mmHg，即血压<125/78 mmHg)GFR下降速度减慢，并且对于较高的基线蛋白尿的人效果更显著，较低血压组前4个月的随访发现血压最低靶目标值组显著减少蛋白尿，但后续的随访中发现GFR的下降与血压之间的关联性不强。一项AASK研究，纳入1 094非裔美国人，其中ACR>0.22亚组(相当于蛋白尿300 mg/24h)，应用肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)抑制剂控制血压<130/80 mmHg，随访时间为8.8～12.2年，结果显示该组降低了肌酐倍增的风险[11]。挪威特罗姆瑟大学-挪威北极圈大学的Eriksen BO研究小组发表在《Kidney International》期刊，一项RENIS-T6研究共纳入1 627例非糖尿病、肾病或心血管疾病的患者，中位随访时间为5.6年，经多变量线性回归分析显示，普通中年人群高血压与GFR下降无显著统计学相关性[12]。但该研究未排除其他因素如环境和遗传因素等导致高血压患者进展为高血压性肾病的危险因素。该研究结果还需进一步研究，以全面评估血压对肾功能的影响。Verhave等[13]对212例从未治疗的单纯收缩期高血压患者研究发现，年龄≥60岁患者脉压与GFR呈负相关，调整年龄、性别、平均动脉压及多种心血管病危险因素后结论依然符合。一项关于老年高血压患者血压昼夜波动与GFR下降的关系研究得出夜间收缩压、收缩压晨峰、24 h脉压、夜间脉压及夜间舒张压下降率与eGFR呈负相关，夜间舒张压、夜间收缩压下降率、夜间脉压下降率与eGFR呈正相关的结论[14]，而一项ESCAPE研究证实控制血压能减缓CKD儿童GFR的下降[15]，一项HALT-PKD研究则证实严格控制血压减缓多囊肾病患者的肾脏体积增大但不能改变GFR下降[16]，一项AASK研究则认为严格控制血压不会改变多囊肾病患者 CKD 的进展。就目前研究而言，严格控制血压对CKD患者预后的影响尚无定论。

二、血压管理对CKD患者心血管事件发生率的影响

心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因，约占终末期肾病患者的50%[17]。高血压是影响CKD患者心血管疾病发生发展最主要的因素之一，因此合理降压极为重要。Moriya等[18]进行的一项观察性研究纳入101例血液透析患者，研究结果显示每周平均血压与左心室质量指数呈明显的正相关(r=0.387，P<0.001)，每周平均血压与主动脉僵硬度(即肱踝脉波速)呈明显的正相关(r=0.226，P<0.05)。2009年的2篇荟萃分析显示，严格控制血压尽管在病死率上没有统计学上的差异，但能减少心血管事件的发生率[19]。英国一项前瞻性糖尿病研究(UKPDS)纳入1 148例高血压合并2型糖尿病患者，研究结果显示强化降压可显著降低CKD患者包括死亡在内的各种临床事件的发生[20]，而2011年Ashish等在美国《Annals of Internal Medicine》上发表的一项荟萃分析，该研究共纳入了3个临床试验，该临床试验从MEDLINE和Cochrane临床试验登记注册中心检索2001年7月至2011年1月的随机对照临床试验(randomized controlled trial，RCT)获得，包括肾脏病膳食改良试验(the modification of diet in renal disease，MDRD)、非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究(African American study of kidney disease and hypertension，AASK)、降压对非糖尿病患者肾脏保护作用研究(blood pressure control for renoprotection in patients with nondiabetes chronic kidney disease，REIN-2)，该实验共纳入受试者2 272人(分别为840，1 094，338)，研究结果表明与对照组(控制血压<140/90 mmHg)相比，强化降压组(血压控制在125～130/75～80 mmHg以下)患者死亡发生风险和心血管事件发生风险并无明显减少，并且血压<120/70 mmHg时心血管事件特别是心肌梗死的发生率增高，较低质量的证据表明强化降压(血压控制在125～130/75～80 mmHg以下)对蛋白尿在300～1 000 mg/d的患者有利，同时作者发现强化降压组因需要使用更多的降压药物导致不良事件发生率增高[9]。虽然MDRD研究及AASK试验表明强化降压可能降低肾衰竭，但这一预测的可信区间过宽。该实验也存在一定的局限性，如研究没有包括糖尿病患者、试验持续时间可能太短、无法检测临床上重要结果的差异如死亡和肾衰竭、认定不良事件报告不统一等。目前现有的证据尚不能证明成人CKD血压低于130/80 mmHg比低于140/90 mmHg更有利。是否强化降压(血压控制在125/75～130/80 mmHg以下)对蛋白尿在300～1 000 mg/d的患者有利仍需进一步的研究。由以上数据分析可得，靶目标值应个体化，根据患者的实际情况而定，强制降压至靶目标值不仅对患者无利，过低的血压甚至增加心血管事件的发生率。

三、血压管理对CKD患者病死率的影响

一项美国非洲裔美国人的AASK，共纳入1 094例受试者，随访时间为8.8～12.2年，发现仅24 h尿白蛋白肌酐比>0.22 mg/mg亚组，控制血压<130/80 mmHg时能够降低患者死亡的风险[21]，而一项非糖尿病CKD患者血压控制的REIN-2研究则表明即使尿蛋白定量>1 000 mg/24h的患者，也未能从严格控制血压中获益[22]。美国加州大学洛杉矶分校的学者对曾经参加强化降压随机对照试验研究(肾脏疾病饮食控制研究和非裔美国人肾脏病与高血压研究)的受试者进行研究，将随访20年的结果进行汇集分析发现，将血压目标值控制在低于当前指南推荐的降压目标值140/90 mmHg的安全性较高，可防止患者过早死亡。此外，在蛋白尿水平较高的CKD患者中，上述强化降压还对肾衰竭具有保护作用。Kovesdy等[23]进行的一项回顾性研究，纳入651 749例合并CKD的美国退伍军人，中位随访5.8年，旨在评估血压和CKD患者生存率的关系。该研究显示收缩压130～159 mmHg并且舒张压70～89 mmHg时，CKD患者病死率最低，高于或者低于该范围都将升高病死率，严格降压至目标血压值以下并不利于成年CKD患者。为此，来自美俄勒冈健康与科学大学的Weiss等[24]进行了一项回顾性研究，探究CKD患者血压和病死率间是否为非线性关系，发表在JASN。该研究发现收缩压和病死率的关系随着年龄变化而变化。研究的所有年龄段中，收缩压介于131～140 mmHg的病死率最小，65～70年龄段收缩压和病死率的关系呈U型，所有年龄组舒张压和病死率呈线性关系，舒张压越低，病死率越高，而且不同eGFR不影响收缩压和病死率的关系。目前研究结果看来，血压对CKD患者病死率的影响非简单的线性关系，年龄因素的影响不可忽视。

四、结束语

过去专家组发现未治疗成年人收缩压>140 mmHg的心血管事件风险迅速升高，即将高血压治疗目标定为该值，但支持这一阈值的直接RCT证据极为有限。就目前研究结果来看，严格控制血压(控制血压<140/90 mmHg)对CKD患者GFR、心血管事件发生率的影响尚无定论，血压控制水平与CKD患者病死率并非简单的线性关系，则严格控制血压对CKD患者预后的影响尚无定论。但目前的实验仍存在一些待验证的方面，如eGFR作为反映GFR的指标，其精确度及计算方法是否一致，蛋白尿与GFR减退间是否完全平行。CKD合并高血压患者涉及广泛的疾病和危险因素，不可根据单一的实验结论制定治疗方案，并且血压目标值越低，需要的降压药物种类就越多，药物间相互作用及不良反应的风险就越高。陈香美等[25]在《透析患者高血压的治疗策略：我们应从何处开始？》文章中则提出，尽管基于循证医学的证据不充分，但对于透析患者的高血压特别是高危患者应积极降压治疗。未来仍需大型PCT对CKD患者群中不同降压阈值加以比较，为制定和更新复合性实践指南指导CKD血压管理。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.013

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尹良红，E-mail:yin-yun@126.com

2017-04-04

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