生长抑素、吲哚美辛栓联合质子泵抑制剂预防ERCP术后胰腺炎的发生进展

张海斌，张健康⋆

（1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一临床医院消化科，山西 太原 030001）

自从1968年内镜逆行胰胆管造影（ERCP）被介绍以来，已经成为内镜下诊段与治疗胰胆管疾病比较常见的手段，但自出现胰胆管核磁成像（MRCP）及内镜超声的引入以后，目前已经更多转变成了治疗胆胰良恶性疾病的治疗手段。ERCP是要求操作非常专业、精细的内镜手术，在为患者带来巨大受益的情况下，风险也是高居不下的，ERCP的术后并发症主要有出血，穿孔，急性胰腺炎，感染等[1]，其中胰腺炎（PEP）发生率之高可达到1.8%～7.2%，高危患者的发生率甚至可高达40%[2-3]。PEP的发生可延长患者住院日，胰腺水肿、坏死，全身炎症反应综合征，甚至高达1%的致死率和巨大的经济负担[4]。因此，如何能有效的预防PEP的发生，提高ERCP的治疗率，成为学者们探讨的热点。

1 逆行性胆胰管造影术（ERCP)操作过程

ERCP是通过内镜将导管从十二指肠乳头插入，在X线监视下进行胰胆管造影的基础上派生出治疗胰胆管良恶性疾病的治疗手段，不仅可以对梗阻后的胰胆管进行充分的引流，而且对于胰漏，胆漏，胰腺分裂均有良好的效果，避免了患者进行较大的外科手术，使患者真正获益。目前ERCP操作过程中，较多见的操作有乳头括约肌切开术（EST）、乳头球囊扩张术（EPBD）、胰胆管探条扩张术、网篮取石术、球囊取石术、胆道内超声（IDUS）术、spyglass及直视下激光碎石、鼻胆管引流（ENBD）、鼻胰管引流（ENPD）、胆道支架引流（ERBD）、胰管支架引流（ERPD）、胆道金属支架引流（EMBE）等。

2 ERCP术后并发症

ERCP操作是需要很高技巧的，是高超内镜技术的体现，是能为患者带来巨大获益的一项操作，巨大获益的背后同样存在高风险。ERCP术后并发症主要有术后早期出血，穿孔，感染，胰腺炎等，术后晚期的支架堵塞，移位，反复胆道感染等[5]。其中PEP的发生是比较常见，并且比较严重的，部分会造成患者死亡的。

发生胰腺炎主要是因为损伤了胰管的正常引流，导致了腺泡的损伤，所以ERCP操作过程中及术后可能导致胰液排出受阻的因素包含机械，化学和热损伤，及随后的水肿和十二指肠乳头的痉挛[6-7]都有可能造成PEP的形成。急性胰腺炎（AP）是胰腺内的胰酶被激活，导致胰腺组织出现了自身消化的现象，是一种化学性炎症[8]，可分为轻症和重症，轻症为AP（MAP），重症为AP（SAP），其中重症在急性胰腺炎的占比约为15%至20%，且会在早期出现MODS即多脏器功能障碍以及SIRS即全身炎症反应，临床死亡率非常高[9]。ERCP后的胰腺炎较多为MAP，但有部分仍会发展成为SAP，不仅增加经济支出，延长住院天数，更有可能危及病人的生命[10]。

3 PEP的预防

ERCP并不是想象中的安全有效，如何预防PEP，操作手法不仅要仔细，轻柔，包括选择性插管，造影剂的使用，EST，EPBD，网篮球囊取石过程中，稍有不慎，均可能造成乳头水肿，胰腺实质损伤，胰液排出受阻等容易引起PEP的因素。近30年来，为了增加ERCP操作安全性，减少其所引起的PEP，国内外学者进行了大量的研究（如Choudhary，2011;Dumonceau，2014;Kubiliun，2015；Luo，2016）显示对于PEP预防主要为药物预防，包括生长抑素，非甾体类抗炎药及吲哚美辛[12-15]。

3.1 生长抑素

当患胰腺炎后，会有大量生长抑素受体在患者的胰腺细胞的表面表达，生长抑素能够结合受体，降低患者体内的环磷酸腺苷，进而对胰腺外分泌进行抑制，此外生长抑素还能够降低血液在胰腺组织中的流量，对患者迷走神经进行兴奋性抑制，进而对胰酶和胰液的分泌进行抑制，使患者全身炎症反应能够缓慢发展，进而完成控制症状的目的[16]。经研究合成的生长抑素同人体内的生长抑素具有相同的化学结构及作用机制、生理效果，都具备一系列生理作用，如对Oddi括约肌进行舒张、抑制胰酶在胰腺中的分泌、强化免疫功能等[17]。生长抑素被用于预防ERCP后的PEP有诸多研究，但仍处于争议中。赵丽娜等等对于生长抑素用于预防ERCP术后胰腺炎进行了回顾性研究，旨在研究术前与术后使用生长抑素进行预防PEP的发生。他们收集了同一家医院从2009年1月～2012年12月期间进行ERCP的患者进行了分组，分为三组，术前一小时与术后即用生长抑素（用量0.25 mg/h，持续24小时）与未用生长抑素组，共304例病例，81例术前1小时进行了生长抑素泵注，126人术后即开始使用生长抑素泵注，97人未使用生长抑素。数据表明术前1小时使用生长抑素在降低PEP的发生率方面是有效的相对未使用生长抑素组（4.9：16.5%P=0.017）.这种优势的体现在高危患者中有更大的体现（8.9：26.0%P=0.035），而在低风险的患者中并没有那么明显（0:6.4%p=0.254）。术后即开始使用生长抑素对预防PEP对于较高风险或较低风险的患者并无作用。结论为，术前使用生长抑素可减小高风险患者PEP的发生率，而术后即开始使用生长抑素则对于高低风险患者无明显的作用。样本量较小，需要更多的随机对照试验来确认以上结论。Lee等和Katsinelos等的研究结果显示，生长抑素的预防作用能够显著降低PEP发生率，Wang等文献显示，使用生长抑素对于PEP 的预防没有作用。

但结合生长抑素的生理功能及更多的临床观察，中华消化内镜学会在2015年达成共识，认定PEP预防可以使用生长抑素，并且给出了用药标准：术前给予250μg静注及术后持续250 μg/h泵注11小时。

3.2 吲哚美辛栓（非甾体类消炎药）

非甾体类消炎药以双氯芬酸，吲哚美辛为代表，其中吲哚美辛栓使用更广。NSAID类抗炎药是磷脂酶A2、环氧化酶等的有效抑制剂，而这些介质都在急性胰腺炎发病过程中起到了主要作用，国内外研究表示预防PEP的发生大多基于减少炎症反应，经直肠给予NSAIDs类药物吲哚美辛栓更在多项国外国内研究中，证实对于预防ERCP术后胰腺炎有良好的作用。国外学者Elmunzer等曾经荟萃分析PEP预防中非甾体抗炎药物的效果，将双氯芬酸钠和吲哚美辛栓纳入随机比较分析，进而发现NSAID能够有效减少PEP的发生和PEP的严重程度，并且不会对EST术后出现的情况的产生影响。Luo的团队研究中，提出证实了经常规术前半小时经直肠给予吲哚美辛栓100mg后ERCP术后PEP的发生率有显著的降低。Kubiliun等学者进行了一个系统性回顾得出了在临床工作中只有经直肠给药的NSAID具有预防ERCP术后PEP发生的作用。夏挺松等研究者通过设置随机对照试验进行研究，研究结果显示术前给吲哚美辛能够有效预防高淀粉酶血症和胰腺炎。

非甾体类消炎药不仅价格便宜，而且药量单一，方便管理，使用方便，使其成为很多ERCP从事者预防PEP强有力的选择。ERCP术前给予NSAID已经被写入ESGE2010和2014的共识意见中，成为预防PEP的首选药物。

3.3 质子泵抑制剂（PPI）

质子泵抑制剂（PPI）在临床上主要被用于治疗消化性溃疡，有动物试验表明质子泵抑制剂能够加大胃中环境的pH值，对胃酸分泌进行抑制，降低胃酸对于胰腺的刺激，进而减少胰酶和胰液的分泌，常被应用于临床治疗急性胰腺炎中，其对于PEP的预防也与急性胰腺炎的治疗有相同机制。重症急性胰腺炎的临床治疗中，学者主张保护肠粘膜屏障功能，减轻全身炎性反应为治疗的主要目的。目前临床上还是提倡非手术的综合治疗方法，抑酸剂的应用不仅能显著减少胃酸对胰液分泌的抑制，还可以有效预防应激性溃疡的发生发展。

Jin Kan Sai等国外学者进行了小样本的研究，对比术前口服PPI类药物及未口服者血清淀粉酶增高率及PEP发生率，研究得出PPI似乎具有减少与ERCP相关的胰腺损伤，从某种程度上可以降低术后血清淀粉酶的升高程度。郑建伟等进行了生长抑素与泮托拉唑钠联合治疗SAP，结果显示疗效显著，研究组患者的相关指标均短于对照组患者，如血淀粉酶和肠道功能的恢复时间、呼吸机的脱机时间以及腹痛症状的缓解时间，可有效改善患者临床症状。

4 总 结

如何提前能够预防PEP的发生，经多数研究证明只有药物可以起到预防的作用，经证实有明确预防效果的药物有：NASID、生长抑素。可能有效果的：1、硝酸甘油可松弛oddi括约肌。2、生长抑素类似物如奥曲肽。3、蛋白酶抑制如加贝酯、乌司他丁等。但部分药物价格昂贵，管控繁琐，如何指导建议临床医生去甄选有着深刻意义。PEP的发生是ERCP操作者最不想看到的并发症，如何避免，除了操作过程中的谨慎外，做到提前预防，提前判断，提前治疗也同样重要。很多研究都提出了很多种预防PEP的方法，但考虑到预防技术的增加，药物的不良反应以及费用，在所有ERCP的操作中并不是常规推荐的。因为PEP被认为是可以预测的，如果被及早的发现其前期症状，经过及时的治疗，很多病人将不会发生PEP，但是，很多病例未能及早的发现并且加重了，因此，最重要的应该是及早发现识别可导致胰腺炎的各种风险因素，临床症状和及时的治疗，如胰管支架的置入、药物的使用等。

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