IgG4相关性硬化性胆管炎的研究进展

周 贺，马静婷，李翠翠，李东复

IgG4相关性硬化性胆管炎的研究进展

周 贺，马静婷，李翠翠，李东复

IgG4相关性硬化性胆管炎是近年来研究较多的一种硬化性胆管炎症性疾病，是IgG4相关性疾病在胆道系统中的表现。它具有血清IgG4升高、胆管周围淋巴浆细胞浸润和纤维化、多器官累及、对糖皮质激素治疗敏感等临床特点，与原发性硬化性胆管炎、胆管癌、胰腺癌等疾病在临床表现和影像学表现上十分相似，需注意鉴别诊断。虽然现在我们对该病有了一定的认识，但其具体发病机制及IgG4在发病过程中所扮演的角色还尚未明确，仍需进行深入研究。本文结合中外有关文献对该病的发病机制、临床表现、医技检查特点、诊断标准和治疗等方面做一综述，以供临床参考，避免误诊误治。

免疫球蛋白G;胆管炎,硬化性；综述

IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)的概念是由Bjomsson等[1]于2007年首先提出，是指一类以胆管周围IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润及纤维化为主要病理特点，同时伴有血清IgG4水平升高的疾病。该病对糖皮质激素治疗反应敏感，同时多伴有其他器官受累，是IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)在胆道系统中的表现。目前国际上将其归为继发性硬化性胆管炎(secondary sclerosing cholangitis, SSC)的一种[2]。近年来，随着对IgG4-SC研究的不断深入，我们对这类疾病的发病机制有了越来越多的了解，但具体发病机制及IgG4在发病过程中所起到的作用仍不清楚。现如今IgG4-SC的复发率仍旧很高，据相关研究报道首次治疗成功后的复发率为30%～50%[3]。现结合中外有关文献对该病的发病机制、临床表现、医技检查特点、诊断标准和治疗等方面做如下综述。

1 发病机制

基于血清免疫球蛋白的异常，IgG4-RD包括IgG4-SC最初被认为是一种自身免疫性疾病，但这种观点现在受到越来越多医学界权威人士的质疑，因为它缺少特征性的自身免疫性抗体，虽然也有学者研究发现自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)患者血清中抗乳铁蛋白抗体、胰腺分泌型胰蛋白酶抑制剂抗体等阳性率升高，但是与其发病机制是否相关尚需进一步证实[4]。同时与其他大多数自身免疫性疾病不同，IgG4-SC患者的发病年龄常偏大(平均年龄67岁)，并且多为男性(80%)，这与大多数自身免疫性疾病患者多为中青年女性的特点不符。在免疫介导过程中，研究较多的是Th2细胞及Treg细胞，这两种细胞及其分泌的细胞因子在IgG4-SC患者中表达上调，患者血清嗜酸粒细胞及IgE水平的升高也间接证明了以Th2细胞为主的介导免疫反应的合理性。其中Th2细胞和Treg细胞产生的IL-4和IL-10使B细胞向IgG4方向转换，使IgG4产生增多；Treg细胞产生的TGF-β是一种强效纤维化细胞因子，能够促进纤维化，最终导致疾病进展[5]。因为Treg细胞在自身免疫性疾病中表达通常是下降的，所以这也是怀疑IgG4-SC是一种非自身免疫性疾病的原因之一。因以Th2细胞和调节性T细胞为主的介导免疫反应通常与过敏性疾病相关，且部分患者血清IgE水平升高及胆管周围嗜酸粒细胞浸润，再结合对糖皮质激素疗法反应迅速的特点，现也有不少学者提出IgG4-SC是一种过敏性疾病的观点。也有部分学者致力于对IgG4-SC遗传易感性的研究，认为IgG4-SC可能发病机制是在遗传易感性的基础上，受到内源性或外源性因素作用，最终导致疾病发生。有研究发现，HLA-DRB1*0415和DQB1*0401可以增加日本人群IgG4-SC的易感性，然而这种观点在其他种群中尚未得到证实[6]。同时其他5个非HLA基因-单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism， SNP)，包括CTLA4、TNF、FCRL3、PRSS1、CFTR被研究证实，与疾病的发展或活动有关[7]。IgG4作为IgG4-SC免疫反应中的关键分子，是否直接参与致病过程或介导抗炎反应还尚未明确。近年来多数学者认为IgG4是一种非炎性抗体，因它对Fc受体结合能力较弱，不能激活经典补体途径，同时在功能上IgG4与单克隆抗体类似，难以形成免疫复合物，这是因它特殊的半抗体交换反应，即IgG4在体内通过1条轻链和1条重链的互换产生结构改变[8-9]。

2 临床表现

IgG4-SC的典型临床表现为梗阻性黄疸，这在同时合并有自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis， AIH)的患者中更为常见。疾病早期常出现腹部不适、脂肪泻、体重下降、新发糖尿病等非特异性症状，很多患者最早因腹部不适前来就诊。研究发现，大约20%的IgG4-SC患者有过敏性疾病史，如哮喘、慢性鼻窦炎、药物过敏等，约15%的患者伴有甲状腺功能亢进症或桥本甲状腺炎[10]。也有部分患者临床症状轻微，或合并有其他系统疾病表现，有研究表明超过90%的IgG4-SC患者并发1型AIP，且多见于胆总管下段受累者，所以有学者认为胆总管下段受累的IgG4-SC可能不是原发性疾病，而是由胰腺病变延伸而来[11-12]。

3 医技检查

3.1 血清学检查 血清IgG4水平升高是IgG4-SC的诊断标准之一，然而它的诊断敏感性及特异性均受到质疑。有研究表明，在以135 mg/dl或140 mg/dl为临界值时，约有80%的IgG4-SC患者有IgG4水平的升高[13]；另有研究发现，有些患者在发病早期无IgG4升高，在疾病晚期才出现升高[14]；此外，IgG4升高并非IgG4-SC所特有，也可见于胆管癌、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis， PSC)及某些过敏性疾病[15]。有研究表明,127例PSC中约有9%的患者血清IgG4升高(>140 mg/dl)。另有报道显示,PSC患者肝组织IgG4免疫染色阳性率为23%[16-17]。提高IgG4诊断的特异性大致有两种方法，第一种可以通过提高临界值，如果将临界值提高至2倍(270 mg/dl或280 mg/dl)，诊断的特异性将超过90%，然而诊断敏感性会降至50%[18]；另外一种方法就是计算IgG4/IgG或IgG4/IgG1，如果IgG4/IgG>0.1或IgG4/IgG1>0.24，有助于IgG4-SC与其他胆管疾病相鉴别，这种方法尤其适用于当IgG4升高水平小于两倍临界值时[19-21]。有研究表明，IgG4可以用于监测应用糖皮质激素治疗AIP的疗效，Hirano等[22]建议可以根据血清IgG4水平调整药物剂量。同时IgG4水平还可用于预测AIP的复发，如果经类固醇治疗后，IgG4仍未降至正常水平，则AIP极易复发，但对于IgG4-SC尚未有此类研究发现[23]。IgG4-SC患者除血IgG4升高外，常伴有血清碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、胆红素水平的升高，据统计，高达90%的患者表现为碱性磷酸酶升高，同时胆红素升高的水平较PSC及SCC患者更为明显[24]。

3.2 影像学检查 IgG4-SC常用的影像学检查方法有胰胆管内超声(IDUS)、CT、磁共振胆胰管造影(MRCP)及逆行胆管造影(ERC)等。超声检查常用来初步筛查是否存在胆管梗阻。CT及MRCP检查对诊断IgG4-SC有重要参考价值，典型表现有局限或弥漫性胆管狭窄、胆管壁增厚及近侧胆管扩张，特征性表现是除狭窄段管壁增厚，非狭窄段管壁也可以增厚，甚至伴有胆囊壁增厚[25]。这两种非侵入性检查方法不仅可以评估胆管狭窄或胆管壁增厚的位置、程度，而且也可同时通过增强扫描观察IgG4-SC渐进性强化特点，其中MRCP较CT检查能够提供更全面的胆管病变信息。ERC及IDUS检查为侵入性检查，操作风险较高，可能引起急性胰腺炎，当MRCP或CT检查提示胆管梗阻，需权衡利弊，决定是否行ERC或IDUS检查以进一步明确病变性质。Naitoh等[26]报道，当IDUS检查提示胆管非狭窄段管壁增厚>0.8 mm时，与胆管癌等恶性疾病鉴别诊断的敏感性、特异性均超过90%。

3.3 组织病理学检查 IgG4-SC的典型病理表现是胆管壁可见大量IgG4阳性浆细胞浸润及胆管周围纤维化，通常IgG4阳性浆细胞≥10/高倍视野,也可见较多嗜酸粒细胞浸润及闭塞性脉管炎，胆管周围炎性反应明显，但胆管上皮一般不受损[27]。

4 诊断标准

较早针对1型AIP提出的诊断标准HISORt现已应用于IgG4-SC，后于2012年由日本IgG4-SC专业研究人员组成的工作组研究制定了IgG4-SC的临床诊断标准，这两种诊断标准存在细微差别，但大体的诊断原则是相同的，即需综合考虑血清学、影像学、组织病理学、多器官累及特点和对糖皮质激素治疗反应，才能最终诊断[28-32]。日本2012年IgG4-SC诊断标准：①影像学表现：弥漫性或部分性肝内或肝外胆管的与胆管壁增厚相关的狭窄。②血清学表现：血清IgG4浓度升高(≥135 mg/dl)。③多系统受累：伴有AIP、IgG4相关泪腺炎/涎腺炎或IgG4-SC相关的腹膜后纤维化等。④组织病理学表现：a.显著的淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化;b.IgG4阳性浆细胞浸润(10/高倍视野);c.席纹状纤维化;d.闭塞性静脉炎。选择性额外诊断标准：类固醇激素治疗的有效性。专业医院经内镜下胆道活检、超声内镜引导下细针穿刺活检等详细的检查，一旦排除了胰腺或胆管癌,可应用类固醇激素治疗的有效性来诊断IgG4-SC。明确诊断:①+③;①+②+④a、b;④a、b、c;④a、b、d。可能诊断:①+②+选择性额外诊断标准。疑似诊断:①+②(注:有必要排除PSC、胰腺或胆管癌及有明确病因引起的继发性胆管炎等恶性疾病；当与恶性疾病鉴别困难时,不能采取类固醇激素实验性治疗，必须建议患者去专业性医院诊治)[33-34]。需要注意的是，大多数IgG4-SC患者同时有1型AIP，这对诊断IgG4-SC有重要参考价值。

5 治疗方法

IgG4-SC对糖皮质激素治疗敏感，一般首选泼尼松龙治疗，初始剂量为每日30～40 mg，可快速并持续诱导缓解，在亚洲国家，患者病情达到缓解期后，泼尼松龙可逐渐减量，直至每日2.5～10.0 mg，维持该剂量至少1～3年[35]。对于IgG4-SC复发患者，可以增加激素剂量或同时应用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，但现在无可靠数据证明这些药物对复发患者的疗效。对于糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗仍无效者，需要考虑恶性肿瘤的可能[36]。现有许多学者致力于研究利妥昔单抗对IgG4-SC患者的治疗作用。利妥昔单抗针对的是CD20阳性B细胞的单克隆抗体，通过耗竭产生IgG4的B细胞发挥作用，主要应用于对糖皮质激素、免疫抑制剂不耐受及应用上述治疗症状不缓解或复发的患者[37-39]。当患者梗阻性黄疸症状较重或药物疗效欠佳时，可选用胆管内支架治疗，暂时缓解症状。

6 误诊原因及防范措施

由于IgG4-SC和PSC、胆管癌及胰腺癌在临床表现、影像学表现等方面有很多相同之处，导致IgG4-SC患者很容易被误诊误治，许多患者是通过术后病理检查才得以确诊。究其原因主要有以下几个方面：①对IgG4-SC认识不足。由于IgG4-SC是近5年新被认识的疾病，且发病率较低，临床上对于表现梗阻性黄疸患者一般首先考虑胆管或胰腺占位性病变，其次考虑为PSC，很容易遗漏IgG4-SC。②缺乏特征性表现。IgG4-SC患者主要表现为梗阻性黄疸及腹部不适等症状，与PSC、胆管癌、胰头癌等临床表现相近，难以区分。尽管IgG4-SC的影像学表现具有一定特征性，但仍需注意与PSC及胆管癌等的鉴别。单纯靠影像学检查无法诊断IgG4-SC，需结合血清学、组织病理学、多器官累及的特点以及对糖皮质激素治疗反应等方面综合判断[40]。③组织病理学检查阳性率不高。胆管术中取材少并且有较多渗血，很多患者快速冷冻病理报告为血块，导致病理检查失败，造成误诊、漏诊[41]。

笔者体会防范误诊措施为：①临床医师要及时更新专业知识，了解最新的医学进展，提高对IgG4-SC的认识。②仔细鉴别诊断：对老年男性、梗阻性黄疸患者要考虑IgG4-SC的可能，完善各项医技检查，当患者临床特点符合IgG4-SC，而组织病理学检查未见典型表现时，可通过观察糖皮质激素治疗反应来辅助诊断，但当与胆管癌或胰腺癌等恶性疾病难以鉴别时，慎用糖皮质激素实验性治疗。IgG4-SC的临床表现与PSC极为相似，临床需要格外注意，PSC更易发生在中青年女性患者，且多与炎症性肠病相关，典型的胆管造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变，同时对糖皮质激素治疗反应较差[42]。另外,IgG4-SC还应注意与胆道手术后胆管狭窄、先天性胆管变异、胆管缺血性狭窄、获得性免疫缺乏综合征相关性胆管炎及胆管损伤所致的SSC相鉴别[43]。

7 小结

近几年，有关IgG4-SC的研究日渐增多，但我们对IgG4-SC甚至IgG4 相关硬化性疾病的认识仍旧不足，临床易误诊误治。提高对IgG4-SC的认识，熟练掌握其诊断标准及与其他疾病的鉴别诊断方法，可以避免误诊误治。由于缺乏可靠的大样本试验数据研究，IgG4-SC的发生机制尚未阐明，针对发病机制减少疾病复发的新型药物还在研发中，相信随着我们对IgG4-SC研究的不断深入，临床经验的不断累积，会有越来越多的患者从中受益。

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1002-3429(2017)04-0108-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.037

2017-01-23 修回时间：2017-02-22)