麒麟丸治疗雷公藤总苷引起的生殖毒性的理论探讨

焦振书 隋淑梅 伊世华

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150000）

麒麟丸治疗雷公藤总苷引起的生殖毒性的理论探讨

焦振书 隋淑梅*伊世华

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150000）

雷公藤总苷是常用的免疫抑制剂，该药具有抑制免疫，抑制肾小球系膜细胞增殖，抑制炎症反应的作用，并且可以改善肾小球滤过膜的通透性，防止蛋白的丢失；然而雷公藤的副作用主要表现为性腺抑制，肝毒性和白细胞减少等， 大大限制了临床的应用，文章通过探讨麒麟丸治疗雷公藤引起的生殖毒性的不良反应，为临床应用提供依据。

麒麟丸 雷公藤总苷 生殖功能

1 雷公藤总苷功能的双向性

1.1 雷公藤的药理作用

雷公藤性温，味苦涩，具有祛风除湿，舒经活络，消肿止痛，杀虫解毒等功效。雷公藤含有生物碱、萜类化合物及卫矛醇等多种生物活性物质，这些物质具有抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用[1]；有降低血液粘滞度，抗凝，纠正纤溶障碍，改善微循环及降低外周血阻力的作用，对各种肾炎模型有预防和保护作用，有促进肾上腺合成皮质激素样作用；对免疫系统主要表现为抑制作用，可减少器官移植后的急性排异反应[2]。

雷公藤影响生育作用的主要药理成分是雷公藤甲素，对男性生殖系统的影响主要在于睾丸和附睾精子，它可能导致生精小管萎缩，睾丸生殖上皮退行性改变[3]；睾丸生精功能主要是下丘脑—垂体—睾丸轴调控，雷公藤通过影响雄性生殖系统的生精过程和精子成熟，导致精子质量和活力下降；靶细胞是精子细胞和精母细胞，最终可累及精原细胞，并导致生精小管萎缩，附睾中精子密度和活力都大大降低[4]；小剂量的雷公藤即可引起男性不育，严重者可导致睾丸萎缩。雷公藤对女性生殖系统的影响主要是月经紊乱或闭经，卵巢早衰，性功能下降，其机制与卵巢血管生成及血供障碍，各级卵泡发育、排卵、黄体生成及下丘脑—垂体—性腺轴受到抑制有关[5]，使卵母细胞受精率下降。

1.2 雷公藤甲素的作用原理

雷公藤甲素作用于下丘脑—垂体—性腺轴，影响雄性生殖系统的生精过程和精子的成熟过程，精母细胞在精子发生过程中，精原细胞形态结构发生变化的同时，其内部的物质也会发生变化，而且在这一过程中多种因素会影响精子形成，如激素、温度、毒性物质等，雷公藤甲素可以影响精子的活性，降低精液质量，引起不育；影响雌性生殖系统卵巢功能，导致卵巢萎缩，出现月经减少甚至闭经，使卵母细胞受精率下降，并且长期使用雷公藤制剂，可造成毒性蓄积，雷公藤的生殖毒性病变程度与给药总量密切有关[6]。

2 麒麟丸的历史沿革

2.1 麒麟丸的组成研究

麒麟丸是在“肾主生殖”的理论指导下，以补肾填精，益气养血为组方原则所形成的治疗生殖功能障碍的中成药，组成由菟丝子、枸杞子、覆盆子、淫羊藿、制何首乌、墨旱连、锁阳、党参、郁金、山药、丹参、黄芪、白芍、青皮、桑葚等中药组方研制而成，是治疗不孕不育的纯中药制剂；是在朱丹溪“五子衍宗丸”基础上加强壮肾阳、补气血，使之具有阴阳双补、补而不燥、滋而不腻、守而运化等功效[7]。方中菟丝子、枸杞子、桑葚子、覆盆子补肾填精益髓；锁阳、淫羊藿温助肾阳，强精补虚；何首乌、白芍、墨旱连补益肝肾，养血填精；黄芪、党参、山药健脾升阳，益气养血；郁金、丹参、青皮疏肝解郁，行气活血，使诸药补而不腻，水谷精微易于吸收；诸药合用，既温阳先天肾气以生精，又培补后天脾胃以生血，并佐以调和血脉之品，使精血充足，冲任有养。

2.2 麒麟丸的药理研究

现代药理研究，麒麟丸组成药物之黄芪可以改善线粒体的各种功能[8-10]；菟丝子具有改善生殖功能，免疫调节作用，抗衰老，抗氧化等多种作用，对排卵障碍大鼠卵泡的生长发育具有促进作用，能够提高次级卵泡的数量；淫羊藿对垂体内分泌功能有影响，能提高性激素水平，增加垂体、卵巢和子宫的质量，促进精液分泌作用，首乌具有类似肾上腺皮质激素样作用，方中还用党参益气健脾，合用黄芪以益气升阳的作用，有类似性激素和兴奋中枢神经系统的作用；另有文献报道菟丝子、枸杞子等药物可以改善附属性腺的功能提高精子质量[11]；现代药理研究证明：“补肾中药”有调节免疫的作用[12]。

3 麒麟丸与中医相关学说的探讨

3.1 麒麟丸与命门学说的关系

历代医家对命门的定位众说纷纭，但对命门的重要性则呈一致性，肾阴肾阳即为命门之水及命门之火，即为元阴元阳，强调了命门对人身的调节及主生殖的特殊功能。生殖功能障碍的根源即为肾之阴阳失调，肾失气化，精微物质无以生成，先天无以养后天，后天之本亦亏虚，造成整体的生殖机能下降，其治疗故在重点调节命门之阴阳，麒麟丸的特殊方药组成，其“五子衍宗丸”重在补肾温阳，益气养阴，平衡命门之阴阳；寄寓五行相生相克的理论，配以调肝健脾的药物，使气血生发有源。麒麟丸为气血阴阳并补之剂，在“阴中求阳，阳中求阴”的理论指导下，达到对命门的全面权衡，使之气血调和，阴平阳秘。

3.2 麒麟丸与肾络的关系

肾络即为肾之络脉，是经脉的分支，经主气，络主血，络病是血和血管有关的疾病[13]，可见，络病多属缠绵难愈的慢性病，疾病经久不愈，伤及血络而成[14]。西医认为，肾单位是由肾小球和肾小管构成，无论是肾小球的滤过还是肾小管的重吸收，都依赖肾毛细血管的作用，即肾络的调节，麒麟丸通过改善气血的运行，在“气为血之帅，血为气之母”的理论指导下，达到运行气血，修复肾络的损伤，血管以通为顺，气血运行通畅，肾之开阖有度，精微内藏，进而提升肾主生殖的功能。

3.3 麒麟丸与肾虚的关系

中医认为肾藏精，主生殖，生殖功能障碍均可以归属于肾虚所致；肾虚冲任失养，血海不足，阴血亏虚，血不养气，致使气血两虚，所以中医治以调理气血，补肝脾肾，调经通脉。巢元方云：“丈夫无子者，其精清如水，冷如冰铁，皆为无子之侯。”阳虚精亏，真阳不足，虚阳浮越，阳损及阴，导致肾阴肾阳皆不足，故治当以调补阴阳为要。张景岳提出“扶阳不忘补阴”，“善补阳者必阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”，麒麟丸通过对气血阴阳的调节，达到气血阴阳并补，进而促进生殖机能的恢复。《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”；以及“肾藏精，主生殖”的中医理论，使阴阳气血调达，经脉通畅，则可促进生殖功能的恢复。

4 麒麟丸与西医生殖功能的关系

4.1 麒麟丸对性腺的影响

引起生殖障碍的原因主要有男性精子数量下降及活性降低和女性卵巢储备功能下降所致，目前认为基础INHB水平与卵巢储备功能有关，可作为临床预测卵巢储备功能的实验室依据[15-17]。近代文献论述了麒麟丸在治疗不孕不育方面有独特的优势，临床观察表明，麒麟丸可促进月经周期恢复，降低FSH，LH水平，增加E2，INHB水平，达到提高女性生育潜能，防治卵巢早衰的目的[18]；有促进男性精子成熟及活力，为临床治疗生殖功能障碍提供新思路。

4.2 麒麟丸对肾血流的影响

雷公藤可使睾丸间质细胞中一氧化氮合酶的含量明显降低，一氧化氮合酶是内源性一氧化氮合成的限速酶，具有调节血流，抑制血小板聚集，抑制白细胞粘附，防止血管痉挛，维持器官血流量，防止细胞缺血坏死，雷公藤降低一氧化氮合酶的表达，从而导致睾丸组织微循环障碍，影响生殖功能。《素问·奇病论》言：“胞络者，系于肾”；气血亏虚，脉道瘀滞不通，瘀血阻滞亦是不孕不育的主要病机，故常用以活血化瘀之中药，使气血流畅，先不得养而达到以通为顺的目的，促进生殖机能的恢复。

4.3 麒麟丸对生殖激素的影响

生殖激素内环境的改变是肾虚发生发展的重要物质基础，生殖激素的改变和肾虚有着本质的联系，血清生殖激素含量的不同水平可反映肾虚的不同程度；中医肾实质研究证实了肾虚的病理生理基础含有下丘脑—垂体—性腺轴的减退[19]，国外专家Sinisi等报道采用激素类药物可以促进精子的发生[20]。麒麟丸有调节性激素和兴奋中枢神经的作用，故对生殖激素有明显的调节作用。

5 结论

由于雷公藤甲素的生殖毒性具有可逆性和可预防性，可根据中医药长期发展过程中形成的配伍监督特色优势，对于雷公藤制剂的减毒增效研究非常重要，使用雷公藤制剂，既要考虑到近期目标，也要权衡远期转归，虽然雷公藤造成的不良反应是可逆的，但临床仍应慎重选用，对尽可能出现的不良反应做出精准判断，尽量避免为片面追求临床疗效而滥用雷公藤等免疫抑制剂。通过对雷公藤不良反应的进一步探讨，并结合现代病理学，分子生物学研究方法，明确雷公藤甲素复方配伍，减轻生殖毒性系统毒性机制，结合麒麟丸对生殖的裨益，为其安全有效地应用于临床提供参考及依据。然而，目前尚缺乏严格的前瞻性双盲随机对照的临床研究，以提供更多更有力的证据，并且长期疗效仍有待进一步观察。

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