中西医结合治疗功能性消化不良及其与Cajal间质细胞关系的研究进展※

邱 阳 唐旭东 邱娟娟 郭 莉 刘越坚 万嘉嘉 王凤云 郭慧淑

(大连医科大学附属第一医院中心实验室，辽宁 大连 116011)

综 述

中西医结合治疗功能性消化不良及其与Cajal间质细胞关系的研究进展※

邱 阳 唐旭东1邱娟娟 郭 莉 刘越坚 万嘉嘉 王凤云1郭慧淑△

(大连医科大学附属第一医院中心实验室，辽宁 大连 116011)

功能性消化不良(FD)是临床常见消化系统疾病，具有持续性和反复发作性的特点。关于FD的病因和发病机制尚不明确，胃肠动力障碍是FD发病的主要病理生理基础。Cajal间质细胞(ICC)是胃肠道起搏细胞，也具有信号传导功能，对胃肠动力的发生和调控起重要作用，深入了解ICC与FD之间的关系将为中西医结合治疗FD提供新思路。

消化不良；中西医结合疗法；间质细胞；综述

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是临床常见的功能性胃肠道疾病，发病部位为胃或十二指肠区域，临床主要表现为慢性、持续性、反复发作的上腹部痛或不适[1]。随着社会生活水平的提高，FD发病率也随之升高。目前该病发病率为11.5%～35.0%[2]。然而FD发病机制尚不明确，研究人员发现肠动力障碍异常很有可能是FD发病的独立原因[3]。Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)分布于胃肠道，与神经联系密切，同时又被称为胃肠平滑肌起搏细胞，与胃肠动力发生及胃肠动力障碍发生密切相关[3]。ICC与FD关系探讨逐渐成为研究热点，我们将中西医结合治疗FD及其与ICC关系的研究进展综述如下。

1 现代医学对FD发病机制的认知现状

FD的发生在临床消化内科专科门诊所有疾病中占30%～40%[2]。临床表现有腹胀、早饱、厌食、泛酸、嗳气、恶心、烧心、胸骨后痛等。病程一般较长，最短>1个月，甚至1年内累计有12周发病。FD根据1999年罗马委员会制订的胃肠功能紊乱的国际诊断标准可分为溃疡性消化不良、非特异性消化不良和动力障碍性消化不良3个亚型[4]，又可分为餐后不适综合征和上腹疼痛综合征[5]。

尽管FD的病因及发病机制尚不完全阐明，研究表明胃肠动力障碍、内脏敏感性、幽门螺杆菌(Hp)感染、胃肠激素异常、精神心理因素等与FD密切相关。事实上一种发病学说无法解释全部临床表现，疾病是多种发病机制共同参与和作用的结果。

1.1 胃肠动力障碍 胃肠动力障碍是FD的主要病理生理学基础。空腹时正常人胃肠收缩会呈现周期性和规律性，称为消化间期移行性运动复合波。餐后1.5～2 h，此阶段消化液及未被消化的食物均排入十二指肠，同时幽门、十二指肠及胆管协调运动保证胃和小肠正常排空。研究发现FD患者存在胃排空延迟、胃电节律紊乱、空腹时胃窦收缩频率和幅度降低等症状[1]。存在胃对固体或液体食物排空延迟症状的患者占FD患者的40%，表明胃动力异常与胃排空障碍是FD患者普遍存在现象[6]。Kusano M等[7]研究发现，一部分患者胃排空亢进而非胃排空延迟，也能够导致FD病症发生，如果这一新发现被证实，将引发对FD患者促动力药应用的思考。

1.2 腹腔感觉敏感性增加 胃肠黏膜和平滑肌对各种刺激的敏感性增加称为消化道高敏感性，是FD的重要发病表现。35%～50%的FD患者存在内脏高敏感现象[1]，同时出现嗳气、身体质量下降及餐后上腹痛等症状，与其敏感性增高相关。消化道高敏感性会出现胃、十二指肠对机械性扩张敏感性增加，机械感受器阈值降低，对伤害性刺激有强烈反应[8]，研究表明消化道高敏感性与胃黏膜降钙素基因相关肽(CGRP)的释放、5-羟色胺(5-HT)合成增加和受体表达增强有关[9]。

1.3 精神心理因素和应激因素 FD患者多有焦虑、抑郁症状，症状程度与焦虑、抑郁程度正相关。研究表明环境刺激与内在信息通过脑肠轴联系胃肠道功能与中枢的情感认知中心，造成胃肠道运动、感觉、分泌和免疫功能等变化；另一方面心理、精神异常也通过脑肠轴通路，破坏边缘系统与下丘脑之间的相互平衡，增强交感神经兴奋，降低迷走神经张力及环形肌收缩力，使胃收缩频率和传导速度减慢，从而抑制胃动力，最终表现为功能性胃肠病[10]。心理干预及抗焦虑或抗抑郁治疗目前对于FD患者的消化不良症状和情绪障碍等问题也具有较好的疗效[11]。

1.4 Hp感染 Hp参与腹胀、嗳气的形成，其产生的尿素酶可水解胃内尿素，产生气体造成腹胀、嗳气。研究表明Hp感染能诱发胃和脊髓传出通路神经功能及形态学改变；Hp阳性的FD患者胃黏膜内感觉神经肽包括CGRP等物质水平明显升高，同时患者对于胃容量扩张的感觉阈值明显低于正常人，提示Hp感染对胃运动和感觉功能的改变提供一定的病理心理学基础[12]。但FD与Hp感染的关系目前研究尚不明确，需要更深入探讨。

1.5 胃肠激素异常 胃肠激素在胃肠运动中有重要地位，主要存在于消化系统和中枢神经系统。与FD相关的主要有胃动素(MLT)、胆囊收缩素(CCK)、5-HT、血管活性肠肽(VIP)、P物质、一氧化氮(NO)及褪黑素等[13-15]。作用方式各有不同，分别为作为肽能神经递质；与相应受体结合发挥效应；调节其他神经递质释放和传递；由迷走神经介导,在中枢和外周水平对胃运动和胃排空进行调控[16]。

2 中医对FD病因病机的认知现状

2.1 FD证候表现及病因 中医学认为，FD属胃脘痛、痞满等范畴，病位在胃，涉及肝、脾。多因饮食不节和情志不畅为主，六淫劳倦为次。饮食不节，饥饱失常，过度饮酒，造成饮食停滞，损伤脾胃；情志抑郁，情绪紧张，导致肝气郁结，横逆犯胃，损伤脾胃；六淫，即风、寒、暑、湿、燥、火(热)6种外感病邪，以寒邪与湿邪常见，寒邪客胃，胃失和降，湿邪阻中，脾胃受病。因此，中焦气机阻滞，脾胃升降失常是FD发病的中心环节[17]。

2.2 FD病机 中医学对FD病机认识较多，但尚无共识。目前从大量的临床研究来看，FD主要与气滞、虚实寒热错杂、脾胃虚弱等几个方面有关。

2.2.1 气滞 林郁等[18]认为，FD病机为气机停滞，脾胃升降失常，核心即为“滞”。作为中焦气机升降枢纽，脾宜升则健，胃宜降则和。FD患者较健康人更具有神经质、焦虑和抑郁。木横克土，致脾失健运，胃失受纳，升降失常，变生痞满、胃脘痛、嘈杂等病证。

2.2.2 虚实寒热错杂 FD患者长时间正气耗损，阴阳失调，表现为寒热错杂。中焦寒热互结，脾胃升降失常，导致气机痞塞，出现“满而不痛”的痞证。东汉张仲景主张寒热错杂、气机痞塞是胃痞的主要病机，并由此创立五首泻心汤，强调治疗的寒热并用，辛开苦降。田德禄认为FD以脾虚为本，初期以邪实为主，病久则寒热虚实互相转化，出现虚实夹杂、寒热错杂等复杂情形[19]。

2.2.3 脾胃虚弱 脾胃为仓廪之官，李东垣在《脾胃论》中指出“内伤脾胃，百病由生”。脾气虚弱则造成水谷精微运化障碍，水湿停聚中焦；脾阳虚弱，则中焦虚寒；胃阴受损，则失其濡养，发生疼痛[20]。气候、饮食和精神因素是导致脾胃虚弱的重要原因。

3 ICC的研究现状

ICC是分布于哺乳动物消化道自主神经末梢和平滑肌细胞中的一种特殊间质细胞，被认为是胃肠道的起搏细胞和信号传导细胞，主要参与胃肠电节律的调控和神经递质信号的转导。

3.1 ICC的生物学特性 ICC呈纺锤型或星状，有2～5个细长的突起，细胞核较大，圆形或卵圆形，核周围胞浆少。主要分布于胃肠道各肌层；胞内大量中间丝和细肌丝，缺少粗肌丝；胞膜小凹，但基底膜不完整，膜内有液泡；ICC的突起之间、突起与平滑肌细胞间存在较多的缝隙连接。根据ICC形态及分布位置的不同分为肌丛ICC、肌内ICC、深肌丛ICC、黏膜下层ICC、浆膜下ICC。不同类型的ICC其超微结构稍有不同，这种结构上的差异与其功能相适应，超微结构的改变会在一定程度上反映胃肠动力障碍的严重程度。

3.2 ICC的生理学功能特点

3.2.1 胃肠道电活动的起搏 研究表明位于环形肌和纵行肌的肌间ICC是胃肠平滑肌节律性慢波的起搏细胞，其产生的起搏电流是胃肠道肌肉活动的基础。钙离子(Ca2+)渗透性通道产生内向阳离子流，促使ICC除极化，触发慢波，如达到阈值直接产生动作电位，引起平滑肌收缩[21]；Ca2+激活氯离子通道，在ICC参与的起搏活动和胃肠神经传递中也发挥重要作用[22]，作用发生与静息膜电位及慢波平台期兴奋性相关。

3.2.2 推进电活动的扩布 沿着平滑肌细胞分布的ICC主要参与慢波的传播。通过缝隙连接，相毗邻的ICC之间及ICC与平滑肌细胞之间，形成一个三维网络结构和功能上的电偶联体。慢波通过该结构传递至远端肠道，通过Ca2+通道的相继激活、电位叠加等机制将膜电位提升至平滑肌细胞动作电位的阈值甚至更高的水平，有效传递电流，兴奋平滑肌细胞，从而实现起搏功能[21]。

3.2.3 参与神经信号的传递 胃肠道节段ICC所在的区域，分布着支配平滑肌的抑制性神经，参与胃肠道神经信号的传递，是神经元与平滑肌细胞之间信号传输的纽带[23]。Faussone-Pellegrini MS[24]发现在肌内ICC与神经丛之间有多种突触小体，同时其与平滑肌细胞之间形成距离远远小于神经肌肉之间距离的缝隙连接，推测ICC在神经传递中起重要作用。此外，在胃底肌内ICC和小肠肌间ICC细胞膜上存在多种受体，如毒覃碱样乙酰胆碱能受体(M2和M3型)，血管活性肠肽受体(VIP-1)、神经激肽受体(NK1和NK3 型)等，神经递质和激素等生物活性物质与其相应受体结合后，影响ICC慢波的产生，从而决定胃肠道平滑肌位相性收缩的频率，调节其推进性活动的传播速度和方向。

3.2.4 免疫调节、生长、修复和纤维化 杨琰等[25]发现在胃肠炎症初期，最早被破坏的靶部位即为ICC网络，其恢复期的生存修复与肥大细胞、肠神经元和干细胞因子(SCF)密切相关，早期可参与炎症损伤诱发胃肠动力障碍，恢复期则参与组织修复。

3.3 ICC相关的疾病 ICC在胃肠道中被发现后，即成为研究热点。通过电生理技术，人们发现ICC是调节胃肠道动力的重要因素，其数量、分布、功能和结构异常成为某些胃肠动力障碍性疾病的重要病因。目前报道较多的病例主要包括先天性巨结肠、贲门失弛缓症、胃食管反流病、婴幼儿增生性幽门狭窄、慢性假性肠梗阻、慢传输型便秘、糖尿病胃轻瘫、肠道寄生虫病、Oddi括约肌功能障碍及胃肠道间质肿瘤等[26-31]。

4 FD与ICC的关系

近年来，大量实验和临床研究普遍认为胃肠道动力障碍是FD的主要病理生理学基础，主要表现为胃排空延迟、胃容纳性舒张功能下降、胃电节律失常等。动物实验中发现大鼠在躯体应激和精神应激作用下，均引起胃排空延迟、肠道运动过度等大鼠胃肠道功能改变[32]。关于胃肠动力障碍的形成原因较为复杂，涉及多方面，主要包括组织器官功能失调、细胞信号传导受阻、蛋白表达异常和胃肠平滑肌舒缩功能下降等[33]。广泛分布于胃肠道中的ICC，是胃肠道活动基本电节律的起搏器和传播工具，对胃肠动力发生与调控起重要作用，其数量、分布和功能上的异常造成了ICC与平滑肌细胞、神经与平滑肌之间慢波电位、神经兴奋传递、神经反射与平滑肌收缩的节律失调，进而引起胃肠平滑肌舒缩功能下降，最终导致胃肠动力障碍。

ICC可与胃肠道环、纵2层平滑肌紧密连接，受到广泛的神经支配，最终形成完整的壁内神经系统[34]，对胃肠动力起着重要作用。研究显示支配胃肠平滑肌的神经集中分布于ICC所在的位置，神经运动末梢—肌间丛Cajal间质细胞—平滑肌细胞(ENS-ICC-SMC)网络间存在着密切联系。在胃肠神经肌肉连接中，胃肠神经递质和肽类物质浓缩和释放都是沿着运动神经轴的神经末端。ICC插入神经末端与肌细胞间，与神经末端形成紧密突触连接，来接受兴奋和抑制性神经递质，经电偶联将兴奋和抑制信号通过ICC与SMC之间的缝隙连接传递到SMC，造成SMC产生收缩或舒张。ICC与SMC神经纤维相互连接从而构成网络结构，共同调控胃肠道运动[35-36]。徐寅等[37]在实验中证实FD模型组大鼠胃肠功能紊乱时ICC的超微结构发生显著改变，而且ICC之间、ICC与神经末梢之间及肌细胞之间的连接也随之显著减少，结构受到破坏，连接变松散，提示ICC超微结构的改变是FD胃肠功能紊乱的病理生理学基础。

胃肠动力障碍是FD的主要病因，因此治疗这一疾病应用促胃肠动力药物具有重要价值。现代医学对FD的治疗主要停留在对症处理阶段，使用一系列促胃肠动力药，如甲氧氯普胺片、多潘立酮片、西沙必利片等，这些药物疗效肯定，但偏重于胃肠局部功能调节，而且有不同程度副作用，给患者造成负担。同西药相比，中医药治疗FD取得较好疗效，因此探讨中医药治疗FD的作用机制，具有现实的理论意义和实用价值。邢德刚等[38]在研究中发现FD模型大鼠ICC的超微结构及与神经细胞及平滑肌细胞连接发生改变，这些变化使ICC在自主神经末梢与平滑肌细胞间传导信息的作用下降，同时使ICC起搏能力下降。经中药半夏泻心汤治疗后，ICC数量明显增加，超微结构恢复正常。表明半夏泻心汤治疗FD的作用机制可能是改变ICC的超微结构。舒胃汤临床治疗FD效果显著[39]。动物实验发现舒胃汤治疗的FD大鼠胃内残留率下降，小肠推进率上升，ICC形态正常，数量增多，胆碱能神经—ICC—SMC网络结构完整，因此推断舒胃汤可能通过提高血清干细胞因子进而增强ICC的增殖能力，从而促进ICC形态完整、功能恢复和再生，保持胆碱能神经—ICC—SMC网络结构完整，提高神经递质信号转导，恢复胃肠动力，最终到达治疗FD效果[40]。

5 展 望

综上所述，各医家从现代医学和中医学2个不同角度对FD发病机制及病因进行了广泛、深入的研究，尽管尚未完全阐明，但发现多种因素均可参与发病，同时各发病机制间互相影响。对于ICC的研究也多着力于形态学和生理学基础，关于病理状况下ICC的改变，尤其是内在效应机制方面探讨相对较少。以上均提示我们未来的科研工作中在这些方面需要更进一步研究。

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(本文编辑：习 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.07.037

※ 项目来源：国家重点基础研究发展计划(973计划)(编号：2013CB531703)

△ 通讯作者：大连医科大学附属第一医院中心实验室，辽宁 大连 116011

1 中国中医科学院西苑医院脾胃病科,北京 100091

邱阳(1972—)，女，主任技师，硕士。从事临床免疫学检测及中西医结合基础科研项目的研究。

R570.53；R-05；R57；R329.24

A

1002-2619(2017)07-1106-05

2017-05-18)