H型高血压的中西医临床研究进展※

李莹鸿 靳利利

(广东省第二中医院心血管科，广东 广州 510095)

H型高血压的中西医临床研究进展※

李莹鸿 靳利利△

(广东省第二中医院心血管科，广东 广州 510095)

H型高血压是伴有血同型半胱氨酸(Hcy)升高(血浆Hcy水平>10 μmol/L)的原发性高血压，其发病与年龄、性别、遗传、营养因素等密切相关，机制涉及Hcy的氧化应激过程、血管内皮功能损害、抑制硫化氢(H2S)形成、血脂异常、炎症因子形成等方面，治疗以改善Hcy的代谢为主。中医学认为，H型高血压病因在先天禀赋不足，后天精微物质缺乏，痰瘀交阻是病机关键，病位涉及心、脾胃、肾，多表现为虚实夹杂，中药治疗颇有疗效，深入研究H型高血压的中西医临床研究进展，将为临床治疗H型高血压病提供重要参考。

高血压；中西医结合疗法；综述

血同型半胱氨酸(Hcy)作为心脑血管疾病的一种独立危险因素[1]，与高血压协同作用导致的血管疾病的风险远远大于Hcy与其他危险因素联合作用的风险[2]。一项中国人群调查显示，Hcy>9.47 μmol/L的人群心脑血管事件发生的风险增加2.3倍，Hcy>11.84 μmol/L 的人群其死亡风险增加2.4 倍[3]。近年来，经过不断研究，发现高同型半胱氨酸血症与多种疾病密切相关，如老年性痴呆、免疫性疾病、肿瘤、原发性高血压、2型糖尿病等[4]，尤其是原发性高血压，2002年相关数据显示，H型高血压已占我国成年人高血压的75%，因此临床上早发现、早治疗高同型半胱氨酸血症对干预H型高血压患者的病情进展及改善预后尤为重要。

1 H型高血压的现代医学研究概况

1.1 Hcy的生成与代谢 Hcy是在肝脏、肌肉及其他一些组织中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含巯基的氨基酸。其代谢途径共有5种：①重甲基化途径：在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅助因子，N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，再甲基化生成蛋氨酸，这个过程中，N5-亚甲基四氢叶酸的生成需要维生素B2及叶酸的参与；②替代甲基化：以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶参与下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸；③转硫化途径：以维生素B6为辅助因子，Hcy与丝氨酸在胱硫醚β-合成酶(CBS)的催化下，缩合生成胱硫醚，进一步裂解为α酮丁酸和半胱氨酸，然后转化经尿液排出；④直接释放到细胞外液：引起细胞外Hcy的升高；⑤Hcy在铁离子(Fe3+)或钙离子(Ca2+)等重金属离子的催化下自身氧化[5]。任何一种代谢途径发生障碍，都会导致Hcy升高。

1.2 H型高血压的影响因素 影响H型高血压的因素很多，任何一种原因导致体内Hcy转化受阻，都可能导致高同型半胱氨酸血症，从而形成H型高血压的必要条件之一。①遗传因素：与Hcy代谢相关的某些酶，如代谢关键酶N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶、CBS等，由于基因缺陷导致酶活性降低，Hcy代谢或转运障碍，使血中Hcy水平升高；②性别：在我国6个城市进行的流行病学研究显示，我国成年H型高血压患者男性占91%，女性占63%[6]，这可能与男性肌肉量多、雌激素少有关；③年龄：Hcy随年龄增长而升高，可能与老年人肾功能下降、Hcy排泄功能降低及叶酸等营养物质缺乏有关，同时老年人Hcy代谢活性下降，相关激素改变，导致体内Hcy蓄积[7]；④营养因素：维生素B12、维生素B6、叶酸的缺乏影响Hcy代谢关键酶的活性，从而导致Hcy的代谢障碍；⑤肾功能：肾功能不全时，Hcy分解及代谢受到影响而升高；⑥药物影响：如甲氨蝶呤、一氧化氮(NO)、避孕药、维生素B3、抗癫痫药等可以干扰叶酸或硫氨基酸代谢导致血Hcy升高；⑦生活习惯：吸烟、酗酒、咖啡因摄入、高蛋氨酸饮食等均能引起高同型半胱氨酸血症。

1.3 H型高血压的发病机制

1.3.1 氧化应激 可能是高同型半胱氨酸血症导致血压增高的关键所在，体内98%的Hcy表现为氧化形式，其在自身氧化过程中，可产生超氧化物阴离子、过氧化氢及羟基等活性氧物质，增加内皮细胞的氧化负荷，导致内皮损伤，并且Hcy能够抑制抗氧化酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的表达和活性，增加氧自由基、过氧化物脂质形成，从而损伤脂质、核酸和蛋白质，直接对血管细胞核组织产生有害的生物学效应[8]。

1.3.2 血管内皮功能障碍 有研究证实H型高血压内皮依赖性血管舒张功能明显降低[9]。Hcy可能通过氧化应激作用直接破坏了内皮细胞的形态与功能，另外导致内皮衍生的NO生成绝对或相对不足，使得内皮细胞不能对刺激进行应答，导致血管反应性损伤。有研究显示，Hcy能通过多种死亡信号途径，改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡[10]。

1.3.3 颈动脉粥样硬化 刘秀丽等[11]对原发性高血压患者血浆Hcy水平及动脉粥样硬化程度进行分析，表明高同型半胱氨酸血症与颈动脉粥样硬化密切相关。Hcy通过氧自由基的产生损伤血管内皮，引起血管内壁增厚甚至闭塞，加速了动脉硬化，还可通过阻止组织纤溶酶原激活物和血管内皮细胞的结合，加强凝血因子Ⅴ的活性，促进血栓的形成和颈动脉硬化的形成。

1.3.4 抑制硫化氢(H2S)形成 H2S可抑制血管内皮细胞血管紧张素转化酶的活性，在高同型半胱氨酸血症时H2S生成减少，增加血管紧张素转化酶的活性，使血管紧张素Ⅱ升高，血管收缩，血压上升[12]。

1.3.5 血浆C反应蛋白(CRP)升高 Bautista LE等[13]通过横断面研究首次明确提出超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平是原发性高血压独立危险因素，hs-CRP与Hcy呈正相关，高浓度CRP可直接参与局部和全身炎症反应，损伤血管内皮细胞，使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱，血管阻力增加，从而增加心血管疾病发生率[14]。

1.3.6 血脂异常 血脂异常是原发性高血压的一个独立危险因素。高血压伴高脂血症能加快动脉粥样硬化的速度及危险性，其基本机制与脂质的过氧化和抗氧化过程受损有关[15]。

1.4 H型高血压的现代医学治疗 H型高血压的治疗在降低血压的同时，还要纠正高同型半胱氨酸血症，其主要目的就是预防由于血压增加导致的卒中发生。降低Hcy的原则主要从减少Hcy的生成、促进Hcy的代谢及对抗Hcy方面着手。最近的1项研究证实，维生素B12缺乏已成为高同型半胱氨酸发生发展的主要影响因素[16]。根据H型高血压的形成机制，叶酸、维生素B12、维生素B6除了可以降低患者血清Hcy水平外，其本身也可通过改善血管内皮功能来改善患者的预后。在降压方面，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物除对H型高血压有一定治疗作用外，ACEI联合叶酸片能显著降压，并降低Hcy浓度，在降低心血管事件上具有显著协同作用。有研究表明，叶酸与ACEI联用，心血管事件将进一步降低[17]。我国自主研发的马来酸依那普利叶酸片是第1个批准用于治疗H型高血压的药物，目前研究显示其能达到有效降低高血压和Hcy水平[6]，尤其是马来酸依那普利叶酸片中叶酸高剂量组对H型高血压的血压、Hcy水平及临床疗效改善明显，且复方制剂能更好地提高患者依从性，提高患者临床有效率[18]。

2 H型高血压的中医研究概况

2.1 病因病机 各医家对于H型高血压的病因病机有不同见解。项成刚等[19]认为，除继发性高血压外的高血压都属于原发性高血压，其病因病机也与原发性高血压一样。较多医家则认为先天禀赋不足、后天精微物质缺乏是其主要病因，痰瘀交阻是病机关键，瘀血和痰浊同是病理产物，又都是继发新病变的致病因素。脾胃为气血生化之源，若脾胃运化失调，无法充分吸收和利用Hcy代谢所需的水谷精微，则可致病。肾主水司开阖，脾主运化水液，二者功能失调，均能导致水行不利而致痰饮、瘀血等病理产物。同时，研究还表明血浆 Hcy浓度与血浆肌酐(Cr)浓度呈正相关，慢性肾功能不全患者血浆Hcy浓度可为正常人的2～4倍，这可能与肾主水、司膀胱的功能失调有关，引起水液代谢障碍，毒性产物潴留。原发性高血压的致病也离不开心、肾、脾胃功能失调，结合高同型半胱氨酸血症的病因病机，易形成H型高血压。

2.2 辨证分型 目前关于H型高血压尚无统一辨证分型标准，其辨证分型同原发性高血压一样，参照2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》[20]，分为4型：肝火亢盛证、阴虚阳亢证、痰湿壅盛证及阴阳两虚证。而近年来很多学者研究了H型高血压的中医证型相关性，得出不同结论。陈威等[21]选取了120例原发性高血压患者，证实痰湿壅盛型患者的血浆Hcy明显高于其他证型，并认为Hcy可作为H型高血压痰湿壅盛证辨证的客观依据之一。赵锋等[6]研究了原发性高血压分期及中医证型与血浆Hcy的关系，结果显示气虚痰浊型患者的血浆Hcy水平显著高于其他证型，血浆 Hcy 水平显著增高可作为中医证型气虚痰浊型的辨证指标。王强等[22]研究了480例H型高血压患者，得出中医各证型血浆 Hcy 水平阴虚阳亢型>肝火亢盛型>痰湿壅盛型>阴阳两虚型的结果。夏文进等[23]研究200例原发性高血压患者，认为原发性高血压患者血浆Hcy水平显著增高可作为中医证型肝火亢盛型和痰湿壅盛型的辨证指标。

2.3 中医治法 临床研究表明，银杏叶、苦碟子及丹参提取物对高同型半胱氨酸血症诱发的动脉硬化具有延缓或干预作用，并且对其引起的血管内皮损伤有保护作用。中药山楂具有消食健胃、活血化瘀、收敛止痢之功，口服山楂颗粒可降低血浆Hcy水平[24]。苏镇清[25]研究降压灵颗粒(药物组成：夏枯草9 g，石决明15 g，珍珠母20 g，茺蔚子15 g，葛根15 g，天麻9 g，山茱萸9 g，麦冬15 g等)联合西药苯磺酸氨氯地平片、替米沙坦片、叶酸片治疗肝火亢盛型H型高血压，能显著降低血浆Hcy水平及改善临床症状。王强等[26]应用天麻钩藤饮和硝苯地平缓释片治疗阴虚阳亢型H型高血压80例，并与对照组应用硝苯地平缓释片及叶酸片治疗80例对照观察，结果显示降压疗效及症状疗效均优于对照组(P<0.05)，2组在Hcy浓度降低方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。车启富等[27]在硝苯地平控释片治疗基础上应用加味半夏白术天麻汤治疗痰浊中阻型原发性高血压30例，并与对照组单纯应用硝苯地平控释片治疗30例对照观察。结果：治疗组治疗后Hcy水平低于对照组(P<0.05)；2组治疗后甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)含量均较治疗前下降(P<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高(P<0.05)。说明加味半夏白术天麻汤能明显改善脂质代谢紊乱。李莹鸿[28]研究发现复方芪麻胶囊(药物组成：黄芪、天麻、川芎、茯苓、法半夏等)能明显降低H型高血压患者的收缩压、Hcy及瘦素水平。

3 问题与展望

Hcy作为心脑血管的独立危险因素，与原发性高血压密切相关，2008年欧洲首次将高同型半胱氨酸血症及其干预写进欧洲缺血性卒中新指南[29]，2010年4月美国心脏协会(AHA)联合美国卒中协会(ASA)指出高同型半胱氨酸水平增加卒中风险[30]，2010年中国高血压防治指南提出Hcy>10 μmol/L是心血管危险因素之一，并对H型高血压的治疗给予了循证医学证据[31],反复强调了原发性高血压患者的风险不仅取决于血压本身，还关乎患者的并发症、合并症及其他心血管危险因素。特别是马来酸依那普利叶酸片作为一种复方制剂，有利于更加方便地有效控制血压伴发高同型半胱氨酸血症的危险状况，获得了欧美及中国指南的一致推荐。与此同时，中医从病因病机、辨证分型等方面整体思考，应用益气化痰、活血化瘀等治法，在有效降低Hcy水平及血压的同时，还能改善临床症状，使人体气血调和，五脏六腑各司其职，突出优势在于克服了患者服用西药后出现的疲乏、眩晕、咳嗽、血管性水肿等不良反应。目前，研究治疗H型高血压的中药方剂、复方制剂越来越多，也给出了一定的循证医学证据，缺陷在于如何从分子、细胞学上更加精确地验证其对H型高血压的作用机制。但不可否认的是，中医药为H型高血压开阔了新的治疗途径，中西医结合将成为今后临床医师探索治疗H型高血压的主要方向。

[1] Petramala L，Acca M，Francucci CM，et al.Hyperhomocysteinemia: a biochemical link between bone and cardiovascular system diseases[J].J Endocrinol Invest，2009，32(4Suppl)：10-14.

[2] Feng C，Bai X，Xu Y，et al.Hyperhomocysteinemia associates with small vessel disease more closely than large vessel disease[J].Int J Med Sci，2013，10(4):408-412.

[3] Sun Y，Chien KL，Hsu HC，et al.Use of serum homocysteine to predict stroke, coronary heart disease and death in ethnic Chinese. 12-year prospective cohort study [J].Circ J，2009，73(8):1423-1430.

[4] 黄伟明.中医浅析高同型半胱氨酸血症[J].中医临床研究，2013，5(9):61-62.

[5] Amar J，Ruidavets JB，Peyrieux JC，et al.C-reactive protein elevation predicts pulse pressure reduction in hypertensive subjects[J].Hypertension，2005，46(1):151-155.

[6] 赵锋，李建平，王淑玉，等.高血压人群基线同型半胱氨酸水平对依那普利叶酸片降压及降同型半胱氨酸疗效的分析[J].中华医学杂志，2008，88(42):2957-2961.

[7] 赵军红.高血压与低叶酸、高同型半胱氨酸血症临床相关性研究[J].中国继续医学教育，2015，7(27)：51-52.

[8] Steed MM，Tyagi SC.Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia[J].Antioxid Redox Signal，2011，15(7):1927-1943.

[9] 何广彦.原发性高血压患者血浆同型半胱氨酸与血管内皮功能的关系[J].山西医药杂志：上半月，2013，42(3):252-254.

[10] Hayden MR，Tyagi SC.Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic syndrome，type 2 diabetes mellitus, and atheroscleropathy: the pleiotropic effects of folate supplementation [J]. Nutr J，2004，3：4．

[11] 刘秀丽，郗红艳，袁栋才，等.同型半胱氨酸与高血压颈动脉粥样硬化程度的临床观察[J].河北医科大学学报，2013，34(8):951-952.

[12] Laggner H，Hermann M，Esterbauer H，et al.The novel gaseous vasorelaxant hydrogen sulfide inhibits angiotensin-converting enzyme activity of endothelial cells[J].J Hypertens，2007，25(10):2100-2104.

[13] Bautista LE, López-Jaramillo P, Vera LM, et al.Is C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension[J]. J Hypertens，2001，19(5)：857-861.

[14] Amar J, Ruidavets JB, Peyrieux JC, et al.C-reactive protein elevation predicts pulse pressure reduction in hypertensive subjects[J]. Hypertension，2005，46(1):151-155.

[15] Toborek M, Kopieczna-Grzebieniak E, Drózdz M, et al.Increased lipid peroxidation as a mechanism of methionine-induced atherosclerosis in rabbits[J]. Atherosclerosis，1995，115(2):217-224.

[16] Green R, Miller JW.Vitamin B12 deficiency is the dominant nutritional cause of hyperhomocysteinemia in a folic acid-fortified population[J].Clin Chem Lab Med，2005，43(10)：1048-1051.

[17] Albert CM，Cook NR，Gaziano JM，et al.Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial [J].JAMA，2008，299(17):2027-2036.

[18] 孙宁玲，秦献辉，李建平，等.依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H型高血压人群中降低同型半胱氨酸的疗效比较[J].中国新药杂志，2009，18(17):1635-1640.

[19] 项成刚，张艳，礼海.中医对原发性高血压病因病机的认识[J].世界中西医结合杂志，2010，5(4):356-357.

[20] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社，2002:73-77.

[21] 陈威，王鑫，梁云花，等.H型高血压与中医证型相关性观察[J].中国中医急症，2011，20(7)：1171-1172.

[22] 王强，何劲松，王庆高，等.H型高血压与中医证型的相关性探讨[J].辽宁中医杂志，2011，38(11):2226-2227.

[23] 夏文进，吴敏，王洪，等.高血压病患者不同中医证型与血浆同型半胱氨酸水平相关性研究[J].中华中医药学刊，2013，31(1):164-166.

[24] 冯恩霞.浅析中药山楂饮片的不同炮制及功效应用[J].健康导报：医学版，2015，20(10)：225.

[25] 苏镇清.稳压灵颗粒治疗2级H型高血压肝火亢盛证的临床研究[D].福州：福建中医药大学，2013.

[26] 王强，莫雪梅，韦斌，等.天麻钩藤饮联合硝苯地平缓释片对H型高血压阴虚阳亢证的影响[J].疑难病杂志，2011，10(11):854-855.

[27] 车启富，何丽杰.加味半夏白术天麻汤对痰浊中阻型高血压患者同型半胱氨酸的影响[J].辽宁中医杂志，2011，38(9):1813-1814.

[28] 李莹鸿.复方芪麻胶囊对H型髙血压患者临床疗效及瘦素的影响[D].广州：广州中医药大学，2015.

[29] 楚长彪，贾建平.再谈缺血性脑卒中的二级预防—欧洲缺血性卒中新指南解读[J].医学与哲学，2008，29(10B):23-26.

[30] 陈坚.高同型半胱氨酸血症与缺血性脑卒中的相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(20)：13-14.

[31] 刘力生.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19(8):701-708，709-743.

(本文编辑：习 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.038

※ 项目来源：广东省中医药局2014年建设中医药强省科研课题(编号：20141023)

李莹鸿(1988—)，女，中医师，硕士。研究方向：中医药治疗心血管疾病。

R544.105.8；R-05

A

1002-2619(2017)01-0148-04

2016-06-22)

△ 通讯作者：广东省第二中医院心血管科，广东 广州 510095