银屑病治疗的研究进展

吕莉 陈敬

·综述与讲座·

银屑病治疗的研究进展

吕莉 陈敬

银屑病是一种常见的慢性皮肤病，难治并且容易复发，目前治疗上包括：系统用药、外用药和物理治疗。随着新的药物和新的理念的产生，银屑病的治疗手段更加丰富了。本文对近年来国内外治疗银屑病的药物及治疗进行综述。

银屑病；治疗；进展

银屑病是一种多因素共同作用引起的以红斑鳞屑为主要表现的皮肤病，临床十分常见，在中国人中，银屑病的发病率为0.47%[1]，目前我国银屑病患者约有650万。银屑病的皮损波及身体的各个部位，对患者的心理、工作、生活、社交等均产生影响。目前银屑病的发病因素尚有多种学说，但普遍认为是遗传、感染、内分泌、免疫、精神、环境因素共同作用的结果[2]。治疗包括系统用药、外用药和物理治疗。

1 系统治疗

1.1 维A酸类 维A酸可以抑制表皮细胞的异常角化，并且具有调节免疫、抗炎的作用。临床是常用于中、重度银屑病，效果肯定，治疗脓疱型和红皮病型银屑病效果较寻常型银屑病显著。徐丽敏等[3]用维A酸治疗银屑病，脓疱型银屑病患者在治疗起效后很快脓疱消失。杨雪源等[4]的研究中，治疗113名银屑病患者，其中使用阿维A酯治疗有效率为54.7%，使用阿维A酸治疗有效率为68.9%，尤其红皮病型和泛发性脓疱型银屑病效果更好。李卉等[5]治疗44例泛发性脓疱型银屑病患者，使用维A酸联合糖皮质激素，有效率84.09%。常见的不良反应为：口唇干燥、皮肤发红、脱屑、瘙痒、毛发脱落、头疼、恶心、血脂升高、肝功能异常等。李和莲等[6]用低剂量阿维A酸治疗严重顽固的银屑病，取得较好的疗效，即使复发后重复给药，仍能耐受并且与初次用药时同样有效。

1.2 甲氨蝶呤(MTX) MTX是治疗银屑病的相对安全有效的药物，主要适用于外用药及其他系统治疗效果不理想的中重度银屑病患者，即皮损面积大于体表面积10%，银屑病皮损和严重程度指数(PASI)大于10，或皮肤病患者生活质量指数大于10，经PUVA或维A酸治疗效果不佳者。MTX是一种叶酸还原酶抑制剂，通过抑制四氢叶酸的合成进而抑制细胞的分裂；并且对白介素-2(IL-2)和中性粒细胞的趋化作用、组胺引起的验证反应都有抑制作用，以达到抑制免疫、抗炎、抗增殖的作用[7]。何玉清等[8，9]对泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病患者使用MTX和阿维A治疗对比显示：对于泛发性脓疱型银屑病，阿维A的疗效更好，脓疱消退的更快；对于红皮病型银屑病患者，MTX的效果更佳，红斑更早的消退，而且全身干燥、脱屑的情况较少。朱立娟等[10]用MTX治疗银屑病性关节炎，总有效率87.5%，对于治疗银屑病的皮损及关节炎都有很好的作用。

1.3 环孢素A 为一种主要作用于细胞免疫的选择性细胞免疫抑制剂，而不影响人体一般的防御能力。它作用于T淋巴细胞活化初期，抑制辅助性T细胞对IL-2的生成，并能抑制淋巴细胞生成干扰素。主要用于脓疱型银屑病，关节型银屑病和对常规治疗无效的泛发性斑块型银屑病。李尚坤等[11]用环孢素A治疗难治性泛发性脓疱型银屑病，有效率为87.5%；王双等[12]用环孢素A治疗32例重症银屑病患者，有效率为84.6%，临床疗效都与甲氨蝶呤相当，但环孢素A起效更快，能在更短的时间内控制临床症状和体征，并且对肝功能的影响更小。胡国红等[13]用环孢素A和维A酸治疗60例泛发性脓疱型银屑病患者，2组患者疗效相似，但环孢素A也表现出显效快、不良反应小的优势。

1.4 靶向生物制剂 英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗是针对肿瘤坏死因子(TNF-α)的拮抗剂，使TNF-α失去活性。吴先伟等[14]的研究显示，英夫利西单抗对中重度斑块型银屑病具有良好的疗效和较好的耐受性。阿法西普是作用于T细胞，抑制T细胞的活化。阿法西普是第一个被FDA批准用于治疗成人中重度银屑病的生物制剂。它可以使患者获得长期的症状缓解，一般可以达到7个月～1年，并且间隔12周可以再次进行12周的治疗，是银屑病患者的一个长期用药的选择[15]。

2 外用药治疗

2.1 皮质类固醇 现常用的艾洛松(0.1%糠酸莫米松)为9α，21-二氯-11β，17α-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)，是一种不含氟的中效糖皮质激素，它的表皮穿透性强，作用与丙酸倍他米松等强效糖皮质激素相当，它具有抗过敏、抗炎性反应、止痒、抗增生的作用。起效快，效果好，但副作用较少，并且对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响只相当于弱效糖皮质激素的作用。糠酸莫米松可能是惟一的类固醇疗效增高的同时不会相应增加抑制血浆皮质类固醇水平的卤化型皮质类固醇激素[16]。在季素珍等[17]对190名轻中度寻常型银屑病患者的研究中，每天使用一次艾洛松，2周后，总改善率50%以上，并且没有发生表皮萎缩、毛细血管扩张等不良反应。还有尤卓尔(0.1%丁酸氢化可的松)，卤米松，适确得(0.05%卤美松乳膏)等，现较多的与维生素D3衍生物、维A酸类药物以及钙调磷酸酶抑制剂等联合或者序贯使用，治疗效果显著，且减低了不良反应的发生率[18-20]。

2.2 维A酸类 现在临床多使用他扎罗汀，它是新一代的多芳香维A酸类药物，它具有诱导角质形成细胞正常分化、抑制角质形成细胞的异常增生以及抗炎的作用，治疗银屑病有很好的效果。杨闰平等[21]认为银屑病患者皮损中血小板活化因子受体(PAFR)的表达降低，PAFR通过与其配体PAF结合参与多种炎性反应，他扎罗汀可以上调PAFR的表达，从而治疗银屑病。他扎罗汀经皮肤吸收少，经体内代谢后能快速排出体外，无蓄积，避免了口服维A酸类药物产生的全身不良反应，安全可靠[22-25]。

2.3 维生素D3衍生物 有卡泊三醇、他卡西醇等，能够抑制皮肤角质形成细胞的增殖并且诱导其正常分化，能够抑制表皮和真皮的炎性反应，减轻中性粒细胞、T淋巴细胞的浸润，并且具有免疫调节的作用，治疗银屑病，它的疗效相当于强效糖皮质激素的作用[26]。银屑病是一种慢性疾病，需要长期用药，中重度患者需要大面积用药，卡泊三醇长期外用不会发生感染、表皮萎缩等不良反应，并且减少了复发的可能性，适合长期应用[27-29]。并且卡泊三醇有擦剂形式的制剂，适合头部使用，克服了软膏难以涂抹，影响外观等弊端，其渗透性强，易于吸收，止痒效果好，尤其对于减少鳞屑有显效[30]。王珍等[31]的研究显示，外用钙泊三醇治疗儿童银屑病也是安全有效的。

2.4 钙调磷酸酶抑制剂 包括他克莫司，吡美莫司等。是一种大环内酯类抗生素，有极强的免疫抑制作用，通过抑制T淋巴细胞的相关基因的表达，达到对T淋巴细胞的活化的抑制作用，从而治疗银屑病。郝勇等[32]研究认为银屑病患者皮损处CK10表达明显增强，表皮分化明显异常，CK10是角化标志，它的表达与上皮角化的状态关系密切，他克莫司可以显著降低皮损中CK10的水平，改善过度分化和角化。高晖等[33]的研究显示，银屑病患者皮损处以及血清中MIF表达增强，他克莫司可以阻断T细胞激活的过程，抑制T细胞分泌MIF等细胞因子，达到的效果相当于糖皮质激素，从而治疗银屑病。任国华[34]的研究认为蛋白酶活化受体2(PAR-2)在正常皮肤和银屑病患者的表皮及附属器都有表达，但在银屑病皮损中其表达明显增高，外用他克莫司治疗2周后，PAR-2在角质形成细胞中的表达接近正常水平，故考虑他克莫司可以抑制角质形成细胞PAR-2的表达以治疗银屑病。尤其对于皮肤薄嫩部位、特殊部位银屑病和儿童银屑病，治疗效果突出，且安全性及耐受性好[35-38]。

2.5 保湿剂 皮肤屏障功能受损后不能正常修复，导致银屑病的发生和发展。同形反应就是一个很好的例证。表皮通透屏障功能降低导致致敏原更容易进入皮肤引起炎症及表皮增生。半个世纪前就有学者发现银屑病皮损处的透皮失水率是正常皮肤的3～5倍，而银屑病患者的非皮损部位皮肤的经皮失水率与正常人没有明显的差异。而且急性期皮损的经皮失水率较稳定期也是明显升高的。(1)表皮屏障功能是与表皮脂质代谢相关的。表皮脂质包括胆固醇、脂肪酸和神经酰胺等，他们是构成皮肤屏障功能的重要成分。脂质的质和量的改变都可以影响到皮肤屏障功能。银屑病患者皮损处神经酰胺代谢异常，神经酰胺酶较正常组织明显减少，导致产生神经酰胺的减少。角质层脂质比例失调，也最终导致皮肤屏障功能的降低。(2)表皮分化蛋白是构成通透屏障的另一个重要成分。分化蛋白(兜甲蛋白，外皮蛋白等)与脂(神经酰胺)以共价键连接在一起，形成角化膜，降低经皮失水率。(3)板层小体可以将脂质和相关的酶输送到角质层，但是银屑病皮损处板层小体分泌异常，导致胶质细胞间脂质缺乏，最终导致经皮失水率增加，皮肤屏障功能降低。(4)银屑病皮损处蛋白激酶减少，致使兜甲蛋白、外皮蛋白的单聚体和二聚体减少，也使经皮失水率增高。(5)紧密连接蛋白，是细胞间连接和降低细胞间通透性的一组蛋白，它的表达减少，也造成银屑病患者皮损处的皮肤屏障功能的降低[39-41]。

保湿剂用以模拟人体皮肤的水油NMF组成的天然保湿系统，减少经皮水丢失，保护皮肤，减轻损伤，促进受损皮肤的修复。保湿剂可以明显提高皮肤的含水量，增加皮肤的弹性。保湿剂所含有的脂质可以补充表皮细胞之间缺乏的脂质，帮助修复皮肤屏障功能[42]。加用保湿剂较单独使用卡泊三醇治疗银屑病能更有效的改善临床症状并修复皮肤屏障功能，有助于减少药物的用量并且减轻药物对皮肤的刺激。王红兵等[43，44]的研究证实，加用保湿剂较单独使用UVB照射治疗银屑病能够获得更好的疗效。Seite等[45，46]的研究都显示皮质类固醇激素辅以保湿剂治疗银屑病，较单独使用皮质类固醇激素能够获得更好的临床疗效，并且减少复发的几率。

3 中医中药

祖国医学认为，银屑病可以分为三型，即血热，血瘀，血燥。黄敏[47]认为这三型是银屑病发展的不同阶段，血热相当于初发阶段；迁延反复，耗伤营血，造成血瘀；日久不愈，耗液伤津，以致血燥。兼挟证候主要有挟湿、热、瘀、毒[48]。徐国强[49]认为，血瘀证自始至终存在于银屑病中。黄海斌等[50]认为，银屑病以脾虚湿盛证和血热内蕴证为主，季节，气候，饮酒，食肉等因素影响着银屑病病情证型的发展变化。陈丽红[51]认为，银屑病发病原因为情志不遂，气机壅滞，毒热伏于营血；或外感风热；或过食腥辣，脾胃失和，瘀久化热。刘泳涛[52]认为，银屑病患者多血热，因外感六淫，或饮食不节，或情志内伤，均可致血热内蕴，瘀久化热，毒邪淤积皮肤。路斌等[53]认为银屑病发病是因为外感六淫、过食辛辣、七情内伤等致热邪内蕴，郁久血燥，营血亏耗，肌肤失去濡养，热毒壅至皮肤。

3.1 中医内治 刘瓦利主任医师认为银屑病分三型：血热型为毒热偏盛，燔灼营血，治疗上应采用清热凉血、解毒祛风的方剂，常用：土茯苓、草河车、北豆根、紫草、生地、忍冬藤、大青叶、生槐花、白鲜皮、白蒺藜、白英、蛇毒等；血瘀型宜采用凉血解毒、活血通络的方剂，常用：鸡血藤、生地、丹皮、赤芍、紫草、桃仁、红花、丹参、当归、郁金、三棱、莪术等；血燥型宜采用活血解毒、养血润燥的方剂，常用：生地、玄参、鸡血藤、丹参、大青叶、草河车、白鲜皮、石斛、麦冬、南沙参、北沙参、白茅根等[47]。

3.2 中药外用 常用的软膏有冰黄肤乐软膏、克银膏、普连膏等。冰黄肤乐软膏主要成分：大黄、姜黄、硫磺、黄芩、甘草、冰片、薄荷脑等，具有清热燥湿、活血祛风、消炎止痒、抑菌杀菌的作用，并具有角质剥脱和角质促成的作用。苏蓓蓓等[54,55]的研究证实冰黄肤乐治疗寻常型银屑病安全、有效。王鹏等[56]的研究表明，冰黄肤乐治疗寻常型、红皮病型、脓疱型银屑病效果好。克银膏方剂组成：生地、侧柏叶、夏枯草、大黄、地榆等，具有清热凉血、解毒祛瘀、润燥止痒、去除鳞屑的作用。尹敏等[57]用其治疗寻常型银屑病，效果好。普连膏是中医皮肤外科专家赵炳南的验方，主要由黄芩、黄柏组成，具有清热凉血、抗炎的作用。治疗寻常型银屑病，尤其血热型银屑病，效果好[58-60]。周宁等[61]从动物模型的角度证实了普连膏治疗银屑病的疗效。刘红霞等[62]用其治疗42例儿童患者，安全、有效。

3.3 中药浴 中药浴具有活血化瘀、清热利湿的作用，在银屑病的治疗中可以缩短病程，提高疗效，并能延长复发的时间。药浴的过程中，不仅清洁皮肤，去除痂皮，而且皮肤毛细血管扩张，改善血液循环，促进药物的经皮吸收，促进炎症的消退。毛孔打开，药物进入人体，输布全身，发挥与内治法相似的作用，疏通经络、调和气血、清热解毒、活血化瘀、扶正祛邪。药物不经过胃肠道消化吸收，直接作用于皮肤，减少了不良反应的发生。

银屑病在不同阶段分为三型，进行药浴采用不同的药物，因人而异、辨证论治。(1)血热型，宜选用凉血疏风的药物，如黄柏、马齿苋、大青叶等；(2)血燥型，宜选用养血润燥、佐以散风的药物，如生地、天冬、麦冬、熟地等；(3)血瘀型，给予活血化瘀，软坚散结的药物，如当归、丹参、鸡血藤等。经过泡、熏、蒸、洗后，达到清热解毒、凉血活血、燥湿润肤的作用，而且清热而不伤阴，故在临床能够广泛使用[63]。

中药药浴联合窄谱中波紫外线、外用药治疗银屑病为经典的三联疗法。在宋联进等[64]的研究中证实，药浴联合UVB的治疗组较单独使用药浴或者UVB的对照组均有更满意的疗效，其方用：秦艽、石菖蒲、苦参、穿山龙、徐长卿、侧柏叶、楮桃叶、玄参等。主要由“苦参汤”及张志礼的“楮侧洗剂”加减而成，具有清热解毒、凉血活血、祛风除湿、滋阴润燥的作用。李晓民等[65]用三联疗法治疗65例银屑病患者均取得了满意的疗效。其方用野菊花、侧柏叶、蒲公英、枯矾、芒硝，具有清热解毒、改善循环、清洁皮肤、消炎止痒的作用可以促进患处皮损的修复。

很多学者用药浴联合UVB治疗银屑病，也都取得了满意的疗效。罗绍森等[66]对260例患者进行对照试验，采用中药：丹参、红花、生地、大青叶、丹皮、土茯苓、赤芍、当归、三棱、莪术、鸡血藤、川椒、枯矾等，具有清热解毒、燥湿祛风、清热凉血的作用。药浴组有效率为86.36%，明显高于对照组。顾煜等[67]的临床对照试验，方用：丹参、当归、夏枯草、地肤子、白鲜皮、黄柏、大青叶、土茯苓，具有清热解毒、养血活血、润肤止痒的作用。刘巨永[68]用苦参、黄柏、蛇床子、地肤子、红花、威灵仙、桃叶、金钱草、白鲜皮、苦杏仁进行药浴治疗寻常型银屑病，疗效满意。黎娟等[69]对中药药浴联合NB-UVB治疗银屑病的疗效进行Meta分析，结果显示其对银屑病的治疗效果满意。

3.4 其他疗法 针刺拔罐法即用三棱针或采血针点刺穴位，后对穴位进行拔罐。刘金英等[70]运用点刺配合穴位拔罐及耳轮点刺放血治疗62例银屑病患者，主要取大椎、陶道、肩髃、肩胛冈，加减曲池、肾俞、环跳、血海等穴位，并用耳轮点刺放血，有效率88.71%。王和平[71]运用针刺后配合拔罐治疗100例银屑病患者，以三棱针速刺大椎穴并拔罐，配合针刺合谷、曲池、足三里、三阴交、血海、百会、四神聪等穴位，总有效率92%。穴位埋线即在针灸理论指导下，用医用羊肠线埋入相应穴位，产生一定作用，进而治疗银屑病的方法。李红等[72]用此法治疗118名银屑病患者，与口服迪银片对照，疗效显著，并且不良反应少。王敬民[73]用穴位埋线配合中药内服，治疗银屑病50例，总有效率94%。

4紫外线

现常用的是NB-UVB,以其方便，效果好，安全性高已被广大患者所接受,尤其对于散发患者，治疗起来非常方便，并且不需要光敏剂的辅助，也避免了其带来的不良反应[74-76]。窄波紫外线治疗银屑病的机制有：(1)抑制皮损中活性T细胞的浸润，减轻炎性反应；(2)减少皮损中朗格汉斯细胞的数量，抑制其抗原呈递功能；(3)引起角质形成细胞广泛的凋亡；(4)调节IL-23/Th17轴以减轻炎性反应，抑制角质形成细胞的过度增生；5减少患者体内血管内皮生长因子(VEGF)的表达，以减少皮损中新生血管的产生而治疗银屑病[77-79]。在张景龙等[80]的研究中，NB-UVB尤其对于年轻人疗效更好。在唐德协[81]的研究中，每周3次进行NB-UVB的治疗与每周进行5次治疗的效果是相当的。对于治疗寻常性斑块性银屑病，NB-UVB比BB-UVB、PUVA效果更好[82,83]。

银屑病是一种以红斑鳞屑为主要临床表现，以反复发作为特征，以角质细胞异常增生，炎性细胞广泛浸润为主要病理表现的皮肤病。系统治疗不良反应甚多，外用药物治疗以皮质类固醇最常见，易依赖，不易治愈并易反复发作，对患者心理、生活有一定的影响。保湿剂正在逐步引起皮肤科医师的注意，有助于减轻干燥、脱屑等主观症状，修复皮肤屏障功能，并且对减少药物的使用，减少不良反应的发生率，提高患者依从性，减轻患者心理压力，提高生活治疗都有一定的作用。

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300021 天津市，天津医院皮肤科

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