结缔组织疾病相关性间质性肺疾病的研究进展

刘家莉，唐小葵

(重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆 400016)

结缔组织疾病(Connective tissue disease，CTD)包含系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系统性硬化病(Systemic sclerosis，SSc)、干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)、多发性肌炎/皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis，PM/DM)等，常致多器官脏器受损。累及呼吸系统[1]最常表现为间质性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)。CTD合并ILD称为结缔组织疾病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)。引起ILD的病因繁多、预后差异大，临床对CTD-ILD的认识、诊治也存在不足，而近年来CTD-ILD的发病率及死亡率较高，提高对该病的治疗认识十分必要，现就CTD-ILD的研究进展综述如下。

1 CTD-ILD的病理学特点

CTD的病理基础是结缔组织和血管受到炎症细胞的慢性浸润，可累及全身各个系统，因肺脏含有丰富的胶原和血管，成为最易受累的器官。CTD为免疫损伤介导的肺泡炎，通过激活巨噬细胞释放炎性介质作用于成纤维母细胞产生大量胶原纤维及细胞外基质，引起肺组织结构破坏、纤维组织增生，造成弥漫性肺间质纤维化和蜂窝肺，预后差，部分患者最终因呼吸衰竭而死亡。

美国胸科学会和欧洲呼吸学会(ATS/ERS)提出特发性间质性肺炎(IIP)病理分型可用于CTD-ILD，2013年重新修订的IIP分类[2]提出主要的IIP有特发性肺纤维化(IPF)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)等，罕见的有淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(IPPF)，以及不能分类的IIP。每种病理类型在不同的CTD-ILD中均可出现，同一患者可同时存在两种及以上病理类型。CTD-ILD病理类型[3]中NSIP最常见，其次为UIP。SSc、PM/DM和MCTD以NSIP常见，RA以UIP为主，OP好发于RA和PM/DM，弥漫性肺泡损伤(DAD)常见于SLE和PM/DM。早期报道[4]LIP于SS-ILD常见，近年NSIP较多。由于NSIP是CTD-ILD的常见类型，当出现这种病理改变时应注意筛查CTD。

2 CTD与ILD的相关性

不同CTD-ILD的发生率[3，5-6]有差异，SSc约45%～75%，MCTD、RA、PM/DM、SS分别约65%、40%、35%和25%。SLE-ILD的发生率[7]约2%～8%。不同的CTD发生ILD常有一定易患因素，如SSc-ILD的发生与血磷酸肌酸激酶水平增高、甲状腺功能减退和心脏受累有关，病程长是PM/DM及RA发生ILD的危险因素。抗SSA抗体阳性见于SS-ILD患者。PM/DM的标志性抗体[5]为抗Jo-1抗体，该抗体阳性者发生ILD的概率达90%。研究[8]发现部分RA患者发生ILD与服用甲氨蝶呤、来氟米特等药物有关。

3 CTD- ILD临床表现

CTD-ILD临床主要表现为咳嗽、进行性呼吸困难、双肺底部Velcro啰音，早期可无特异性表现，这些临床特征与特发性间质性肺炎相似，不同的是CTD-ILD常合并多器官受累表现，如发热、乏力、皮疹、关节疼痛、雷诺现象、口干、眼干等。不同CTD患者累及呼吸系统时常有相应并发症[4]，如SSc易合并肺动脉高压；RA易合并胸腔积液；PM/DM可有肌肉受损，出现呼吸肌无力。部分患者肺部病变可以是最早出现或是唯一临床表现[9]，CTD-ILD临床症状多样，从咳嗽、胸闷到呼吸衰竭都可能出现。

4 CTD-ILD常用检查方法

CTD多数有自身抗体异常，抗核抗体(ANA)无特异性，高滴度时具有意义；抗环瓜氨酸肽抗体阳性提示RA；抗SSA/SSB抗体与SS有关；抗Jo-1抗体为PM/DM特异性抗体；SLE可有抗ds-DNA及Sm-抗体阳性；SSc与抗Scl-70抗体相关；RNP与MCTD相关。抗体滴度越高提示激活补体的能力越强，对靶器官的损伤也更重，并发ILD的几率也越高。

胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)和胸部X片常用于诊断CTD-ILD，但X片易误诊、漏诊，HRCT[10]诊断ILD的敏感性达85%～88%，特异性90%，并可发现肺部及胸膜的细微病变。ILD主要表现[11]有磨玻璃影、蜂窝影、网格影、实变、囊状改变、结节等，且上述改变多分布于两肺外带及下肺叶底部，且与支气管血管束分布密切相关。CTD-ILD不同病程阶段胸部HRCT表现[12]不同，磨玻璃影、小叶间隔增厚和胸膜下线为早期改变，网格、蜂窝、支气管扩张等提示晚期病变，当CTD患者出现咳嗽、气促、肺功能下降时，即使胸片或普通CT无异常，HRCT仍需完善，以免漏诊。各CTD-ILD的HRCT表现[13]存在差别，SSc-ILD以网格影、蜂窝影为主；RA-ILD及SS-ILD多表现为磨玻璃影；实变和胸膜下线影为肌炎患者肺部改变。

肺功能及血气分析可用于评价CTD-ILD病情严重程度，并对治疗反应进行评估，主要表现为弥散功能下降、限制性通气功能障碍及低氧血症。支气管肺泡灌洗[14]可发现部分影像学和肺功能无异常且无呼吸道症状的ILD患者，当支气管肺泡灌洗液中以中性粒细胞或嗜酸性粒细胞增多为主，提示为肺泡炎，表明肺功能明显恶化，而以淋巴细胞为主或细胞分类计数正常的患者肺功能较稳定，可协助诊治。

5 CTD-ILD 的诊断

目前尚无诊断CTD-ILD的具体标准，如患者有明确的CTD病史、结合相关的呼吸道症状、体征及影像学改变，容易做出诊断。如呼吸道症状不明显，而胸部HRCT有ILD的改变也可诊断CTD-ILD。约20%的CTD-ILD患者肺部病变先于CTD本病症状数年或数月之前出现，RA、PM/DM和SLE多见，而若自身抗体阴性，则极易被误诊为 IIP。张晓等[15]归纳相关文献，结合临床、影像、病理等三方面总结出以下可供参考的临床诊断标准：(1)临床确诊为结缔组织疾病。(2)有以下4项中任意2项：①临床上有咳嗽、气促、胸闷、Vecrol啰音中任意一项或以上表现。②胸部HRCT表现为蜂窝影、网格影、磨玻璃影、囊状影、结节及胸膜增厚等。③肺功能表现为弥散功能下降(DLCO<60%)和/或限制性通气功能障碍(FVC<80%)。④肺活检提示ILD改变，如胶原沉积、肺泡间隔增厚及纤维组织增生等。(3)抗感染治疗5～7d无效且临床无其他病原体感染证据，满足上诉三点考虑CTD-ILD。在2002年ATS/ERS联合委员会[16]制定的特发性弥漫性肺疾病的分类和诊断标准中提出，IIP确诊的C-R-P(临床-影像-病理) 诊断形式也可用于CTD-ILD，不同的是CTD患者结合影像学表现常可作出诊断，肺活检并非必须。

6 CTD- ILD 的治疗

CTD-ILD的治疗目的在于延缓或防止肺纤维化加重，目前尚无明确的治疗指南。早期治疗效果较好，后期形成肺间质纤维化是CTD预后差及引起死亡的主要原因。病程中随访患者的症状、胸部HRCT、肺功能、生物标志物等监测病情，调整药物用量，保障器官功能，对患者实施长期管理。

糖皮质激素[17-18]为CTD-ILD首选治疗，但仅对早期的肺泡炎和细胞渗出阶段有效，对晚期肺纤维化患者疗效欠佳，病理类型为NSIP和OP的患者疗效较好，UIP患者效果不佳。当出现肺功能损害，单用激素治疗效果差或无法减量至激素低水平时，可联合环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等免疫抑制剂治疗，能改善患者的肺功能和HRCT病变进展，稳定病情，但是否能提高生存率尚缺乏循证医学依据。CTD-ILD的激素初始推荐剂量为口服强的松0.5～1 mg·kg-1·d-1，具体剂量、给药途径根据患者病情而定。在SSc-ILD[19]患者中使用高剂量糖皮质激素可能导致肾危象，此类患者可予以环磷酰胺和低剂量强的松(10 mg)联合治疗。

环磷酰胺为常用免疫抑制剂，研究表明[20]，HRCT呈磨玻璃改变或肺泡灌洗液中中性粒细胞增多的患者，激素联合环磷酰胺可使肺纤维化改善，但该药易引起骨髓抑制、出血性膀胱炎等。硫唑嘌呤[21]可用于病理类型表现为NSIP的患者，但起效较慢，易导致粒细胞缺乏。Cavagna等[22]提出对于激素难治性ILD且抗Jo-1阳性的患者，予以低剂量环孢素(3～5 mg·kg-1·d-1)治疗可控制ILD病情。甲氨蝶呤[23]对部分CTD-ILD有效，常用于治疗RA，长期足量使用甲氨蝶呤可能降低RA-ILD发生率，但因其可导致药物性ILD，故临床对于CTD-ILD一般主张避免使用。研究报道[24-25]抗纤维化药物吡非尼酮副反应小，可抗炎、抗纤维化，可降低肺功能恶化速度，改善肺活量，降低30%的疾病进展风险，稳定终末期患者的肺功能，用于晚期治疗。

其他药物如吗替麦考酚酯为新型淋巴细胞再生抑制剂，对不能耐受上述治疗的CTD-ILD患者有一定疗效，该药具有较好的耐受性及安全性，且能减少激素用量。他克莫司[26]属于大环内酯类免疫抑制剂，可用于PM/DM-ILD和RA-ILD患者，但其可能致肺损伤，需慎用。英夫利西单抗[26]为一类生物制剂，可用于上诉治疗无效的患者，其能缓解或稳定RA-ILD及SSc-ILD的病情，改善患者胸部CT表现与肺功能，且对早期急性渗出性病变效果较好。研究报道[27]在糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的基础上，加用雷公藤多甙片可改善肺功能，减轻临床症状，同时可减少药物剂量，降低不良反应发生率。肺移植可用于终末期患者的治疗，因手术难度大、术后感染及排斥反应等因素临床尚未广泛开展。

CTD常累及呼吸系统，CTD患者应行胸部HRCT和肺功能评估肺部情况，HRCT是发现肺间质病变的有效方法，对肺间质病变的早期发现有重要意义。部分CTD-ILD患者的肺部病变可先于结缔组织基础疾病出现，故对易合并ILD的CTD患者应尽早进行ILD的常规筛查，而ILD患者也因全面排查CTD。早期合理的激素加免疫抑制剂治疗对改善病情有积极的作用，生物制剂的研究为CTD-ILD的治疗提供了新的方向。临床上多学科参与评估和处理，可提高CTD-ILD患者的诊疗水平。

[1] 陈丽萍，陈颖，于碧磬，等.结缔组织病合并肺疾病的临床研究[J].上海交通大学学报，2014，34(7):1049-1053.

[2] TRAVIS W D，COSTABEL U，HANSELL D M，etal.An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，188(6):733-48.

[3] CASTELINO F V，VARGA J.Interstitial lung disease in connective tissue diseases:evolving concepts of pathogenesis and management[J].Arthritis Res Ther，2010，12(4):213.

[4] 孙耕耘.关注结缔组织病相关间质性肺疾病[J].中华肺部疾病杂志(电子版)，2012，5(2):95-99.

[5] JI S Y，ZENG F Q，GUO Q，etal.Predictive factors and unfavourable prognostic factors of interstitial lung disease in patients with polymyositis or dermatomyositis:a retrospective study[J].Chin Med J(Engl)，2010，123(5):517-522.

[6] ZOU Y Q，LI Y S，DING X N，etal.The clinical significance of HRCT in evaluation of patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease:a report form China[J].Rheumatol Int，2012，32(3):669-673.

[7] BUSSONE G，MOUTHON L.Interstitial lung disease in systemic sclerosis[J].Autoimmun Rev，2011，10(5): 248-255.

[8] SHIDARA K，HOSHI D，INOUE E，etal.Incidence of and risk factors for interstitial pneumonia in patients with rheumatoid arthritis in a large Japanese observational cohort，IORRA[J].Mod Rheumatol，2010，20(3):280-286.

[9] SCHNEIDER F，GRUDEN J，TAZELAAR H D，etal.Pleuropulmonary pathology in patients with rheumatic disease[J].Arch Pathol Lab Med，2012，136(10):1242-1252.

[10] 杨晓燕，魏玮，胡元明，等.结缔组织病肺间质病变的影像学特征[J].罕少疾病杂志，2011，18(3):41-43.

[11] 毛光品，潘宇宁.高分辨CT在诊断结缔组织病并肺间质病变的价值探讨[J].现代实用医学，2015，27(5)：572-573.

[12] 李杨，桂明，李英，等.结缔组织病肺间质病变的临床特点及治疗效果分析[J].临床肺科杂志，2011，16(5):714-716.

[13] 许建荣.风湿病影像学[M].上海：上海科技出版社.2007:1.

[14] 黄精送，黄彩英.结缔组织病肺间质性病变的诊治进展[J].右江医学，2011，39(6):790-793.

[15] 张晓，林莉，崔广恒.几种弥漫性结缔组织病肺间质病变的影像分析[J].中华风湿病学杂志，2007，11(11)：669-671.

[16] American Thoracic Society/European Respiratory Society.International multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonias[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165(2):277-304.

[17] SEMENZATO G，ADAMI F，MASCHIO N，etal.Immune mechanisms in interstitial lung disease[J].Allergy，2012，55(12):1103-1120.

[18] 左婷，李向培.结缔组织病肺间质纤维化治疗进展[J].安徽医药，2015，19(5)：821-825.

[19] WELLS A U，HIRANI N.Interstitial lung disease guideline:the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society[J].Thorax 2008，63:v1-v58.

[20] SCHNABEL A，REUTER M，BIEDERER J R C，etal.Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis:clinical course and response to treatment[J].Semin Arthritis Rheum，2003，32(5):273-284.

[21] MARDER W，M C CUNE J W.Advances in immunosuppressive therapy[J].Semin Respir Crit Care Med，2013，28(4)：398-417.

[22] CAVAGNA L，CAPORALI R，ABD-ALL，etal.Cyclosporine in anti-Jo1-positive patients with corticosteroid refractory interstitial lung disease[J].J Rheumatol，2013，40(4):484-492.

[23] ZALEWSKE J K，TLUSTOCHOWICZ M，TLUSTOCHOWICZ W.Relationship between methotrexate treatment and the incidence of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2009，68(3):588.

[24] COTTIN V.Changing the idiopathic pulmonary fibrosis treatment approach and improving patient outcomes[J].Eur Respir Rev，2012，21(124):161-167.

[25] NOBLE PW，ALBERA C，BRADFORD W Z，etal.Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY):two randomised trials[J].Lancet，2011，377:1760-1769.

[26] NURI K，KOTANI T，TAKEUCHI T，etal.Effective treatment of interstitial pneumonia with tacrolimus in a patient with dermatomyositis who was intolerant to cyclosporin-A[J].Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2010，48(6):444-448.

[27] 胡怀霞.雷公藤多甙治疗结缔组织病相关肺间质病变的初步临床观察[J].实用医学杂志，2015，31(19)：3247-3249.