白术醇提物对佐剂性关节炎大鼠足跖肿胀度和炎性细胞因子的影响

赵桂芝徐攀浦锦宝梁卫青胡轶娟魏克民

1.浙江省中医药研究院 杭州 310007 2.浙江省中药新药研发重点实验室

白术醇提物对佐剂性关节炎大鼠足跖肿胀度和炎性细胞因子的影响

赵桂芝1,2徐攀1,2浦锦宝1,2梁卫青1,2胡轶娟1,2魏克民1,2

1.浙江省中医药研究院 杭州 310007 2.浙江省中药新药研发重点实验室

[目的]研究白术醇提物对佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠足跖肿胀度和炎性细胞因子的影响，并探讨可能的作用机制。[方法]将60 只SD雌性大鼠随机分成6组，即空白组、模型组、阳性药组（阿司匹林）、白术醇提物低、中、高剂量组(0.25、0.5、1g/(kg·d))。除空白组外，其余各组用弗氏完全佐剂诱导建立大鼠AA模型，测量造模前后不同时间点的足跖肿胀度，ELISA法检测大鼠血清和炎性组织中的TNF-α、IL-1β和PGE2含量。[结果]与空白组相比，模型组大鼠的足跖肿胀度、血清和炎性组织中的炎症因子TNF-α、IL-1β和PGE2含量显著增加。与模型组相比，白术醇提物能剂量依赖性抑制AA大鼠的原发性足跖肿胀度，对继发性的足跖肿胀也有一定程度的抑制，能明显抑制AA大鼠血清和炎性组织中的TNF-α、IL-1β和PGE2的含量。[结论]白术醇提物对于佐剂性关节炎大鼠具有较好的保护作用，并且随着剂量的增大，保护作用增强，抑制炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和PGE2合成和释放可能是其主要的作用机制之一。

白术；醇提物；AA大鼠；足跖肿胀度；炎性细胞因子；剂量依赖

白术为菊科苍术属植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎，有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎的功能[1]，始载于《神农本草经》，现收载于中国药典，用于治疗脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，自汗，胎动不安等，现代临床多用于治疗脾虚证、自汗盗汗、便秘等[2-3]。近年来对白术的化学成分研究已经比较清楚，主要包括挥发性成分、内酯类、苷类、多糖类成分以及氨基酸等[4-5]。白术的药理作用颇多，无论是单味药还是其复方制剂，均发挥了治疗疾病的作用。药理活性研究表明白术具有抗氧化衰老、免疫调节、抗肿瘤、利尿、抗菌消炎、降血糖等功效[6-9]，对消化道和子宫平滑肌也有一定作用[10-11]。

笔者前期对白术醇提物进行了一系列的动物实验，如热板法、醋酸扭体法、二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀实验来研究白术醇提物的抗炎镇痛活性，结果表明白术醇提物具有一定抗炎镇痛作用。这也与文献中白术能用于治疗类风湿关节炎的记载相一致[12]。而佐剂性关节炎(adjuvant arthritis，AA)大鼠模型是现代研究类风湿关节炎、筛选抗炎免疫药物的理想模型[13]，制作方法简单，特异性高，假阳性率低，成功率高，结果可靠，而且从放射学角度观察其动物关节炎病变更为明显。因此，本文通过白术醇提物对AA大鼠足跖肿胀度和炎性细胞因子的影响，来验证其抗炎作用，并探讨可能的作用机制，从而为其进一步的开发利用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物 SPF级雌性SD大鼠，体质量180～220g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，使用许可证号：SYZK（浙）2014-0003。

1.1.2 药品与试剂 白术购于浙江省磐安药材市场，经浙江省中医药研究院浦锦宝研究员鉴定为菊科植物白术Atractylodes macrocephala koidz.的根茎，符合《中国药典》2015版一部的相关规定。无水乙醇（金华市先科化工试剂厂，批号：20110104）；阿司匹林（拜尔药业，批号：20140524）；弗氏完全佐剂（法国MP公司，批号：06858）；TNF-α、IL-1β、PGE2试剂盒（上海酶联试剂公司，批号：201401128，20141205，20141203）。

1.1.3 仪器 旋转蒸发仪（BUCHI R-210，瑞士）；低温高速离心机（5810，德国Eppendorf）；AL 104-电子天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）；数显测厚规（上海川陆量具有限公司，精度0.01mm）；其它还有注射器、大鼠灌胃针头、移液枪、眼科剪、镊子等。

1.2 方法

1.2.1 白术醇提物的制备 称取白术药材500g，加入10倍量75%乙醇，100℃水浴回流提取2次，每次3h。合并提取液，减压浓缩，离心除去不溶物质，加至D-101大孔树脂柱上端，静置吸附1h。先以6倍柱体积纯水洗脱，再以 5倍柱体积70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，浓缩，真空干燥，得白术醇提取物样品23.81g（白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的含量分别是202.14mg·g-1、86.40mg·g-1、312.30mg·g-1），动物实验时用5‰羟甲基纤维素钠(carmellose sodium，CMC-Na)混悬均匀，配成实验所需浓度的溶液。

1.2.2 动物模型的建立、分组及给药 取180～220g SD大鼠，适应性驯养3d后，随机分为6组，空白组、模型组、阳性药组、白术醇提物低剂量组、白术醇提物中剂量组、白术醇提物高剂量组，每组10只。除空白组外，其余组大鼠参照文献方法[13]于左后足常规消毒后，足跖垫部向踝关节方向注入弗氏完全佐剂(complete freund`s adjuvant,CFA)0.02mL制作AA大鼠模型模型。造模第2d起，白术醇提物低剂量组、白术醇提物中剂量组、白术醇提物高剂量组分别给予0.25、0.5、1g/(kg·d)白术醇提物灌胃（亦即60kg体重成人服10g/d的5倍，10倍、20倍），阳性药组给予阿司匹林30mg/(kg·d)灌胃，模型组、空白组给予等体积5‰CMC-Na灌胃，各组连续给药20d。

1.2.3 足跖肿胀度的测量和炎性细胞因子的检测

采用厚度计分别于造模当天以及第2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20d中灌胃给药后2h测量左后足跖厚度，再于第10、12、14、16、18、20d灌胃给药后2h测量右后足跖厚度。并于第20d给药2h后，水合氯醛溶液麻醉大鼠，腹主动脉取血4mL左右，3500r/ min离心10min，取上层血清，储存于-80℃冰箱中备用。同时取肿胀关节部位0.3g左右，分析天平精确称量后，浸泡于3mL生理盐水中，4℃冰箱中放置过夜，3500r/min离心10min，取上清组织浸泡液，储存于-80℃冰箱中备用。用ELISA法测定血清和肿胀关节组织液中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的含量，具体测定方法均按试剂盒说明书进行。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件，计量数据以(±s)表示；单因素设计，多组间计量资料组间比较采用单因素方差分析，方差齐性用LSD检验，方差不齐用Dunnet T3检验。其中足跖肿胀实验采用重复测量设计，若满足球形检验结果，采用一元方差分析比较，若不满足，通过Greenhouse-Geisser矫正，再采用多元方差分析进行比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对AA大鼠足跖肿胀度的影响 白术醇提物对完全弗氏佐剂诱导的大鼠足跖肿胀的影响结果见图1。空白组大鼠在注射生理盐水后出现轻度红肿，至次日就明显好转。模型组大鼠左后足跖注射CFA后即在注射部位出现早期的炎症反应，与空白组的足跖厚度比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明CFA能很好地诱导大鼠足肿胀。致炎后左后足跖明显红肿，行走不方便，2d后达到高峰，此后症状逐渐减轻；注射后的第10d左右出现右后足跖肿胀等继发病变，至12d达到高峰，关节活动受限，部分大鼠耳和尾部出现红斑，此后肿胀逐渐减轻直到观察结束。

对AA大鼠左后足的足跖厚度进行统计分析，根据球形度检验结果显示P＜0.01，不满足球形假设，需要通过Greenhouse-Geisser校正，校正后方差分析结果表明时间（time）因素有统计学意义（P＜0.01），说明足跖肿胀度有随时间变化的趋势，见图1；时间因素与分组因素 (time*group)的交互作用有统计学意义 (P＜0.01)，说明时间因素的作用随着分组的不同而不同，即不同给药组的足肿胀度随时间变化的趋势不同，从各组的不同时间点足肿胀度变化趋势图可看出（图1）；组别因素（group）有统计学意义(P＜0.01)，说明分组因素起了作用，各个不同给药组的足肿胀度总体而言不同。从球形度检验结果得出各组数据间具有高度的相关性，故用多元方差分析进行两两比较，与同一时间点模型组相比，阳性药组在2d后的各时间点均能显著抑制大鼠足跖肿胀度，差异有统计学意义 (P＜0.01)；白术醇提物各剂量组在各时间点与同时间点模型组相比均能抑制大鼠足跖肿胀度，差异有统计学意中可以看出，与空白组比较，模型组大鼠血清及其左足足跖组织液中的TNF-α均有显著性增高，差异具有统计学意义（P＜0.01），说明炎性反应明显。与模型组比较，阳性药组和白术醇提物各剂量组大鼠血清及足跖组织液中的TNF-α水平均有降低，差异均具有统计学意义（P＜0.01）。这说明不同剂量白术醇提取物均能一定程度的降低AA大鼠血清和左足足跖炎性组织中的TNF-α水平，有较好的抗炎作用。

图1 白术醇提物对AA大鼠左后足跖肿胀度的影响Fig.1 Effects of EAM on left hind paw edema in AA rats

2.3 对AA大鼠血清和左足足跖组织液中IL-1β的影响 白术醇提物对于AA大鼠血清及其炎性组织中义(P＜0.05)，并且在第8d后呈现一定的剂量关系，随着剂量的增加，其抑制足跖肿胀作用越强。

而对于右后足的继发性足跖肿胀则出现在致炎后第10d左右，模型组与空白组比较，在第12d达到了最高，差异有统计学意义(P＜0.01)，说明继发性肿胀在致炎12d后成功。对右后足进行球形度检验，结果显示P＜0.01，不满足球形假设，需要通过Greenhouse-Geisser校正，校正后方差分析结果表明时间(time)因素、时间因素与分组因素(time*group)的交互作用、组别因素（group）均有统计学意义(P＜0.01)。从球形度检验结果得出各组数据间具有高度的相关性，故用多元方差分析进行两两比较。与同一时间点模型组相比，阳性药组在出现继发性肿胀的第10d后的各时间点均能显著抑制大鼠足跖肿胀度，差异有统计学意义(P＜0.01)；白术醇提物各剂量组在各时间点与同时间点模型组相比均能抑制大鼠足跖肿胀度，差异有统计学意义(P＜0.05)，并且在第14d后呈现一定量效关系。

图2 白术醇提物对AA大鼠右后足跖肿胀度的影响Fig.2 Effects of EAM on right hind paw edema in AA rats

2.2 对佐剂性关节炎大鼠血清和左足足跖组织液中TNF-α的影响 白术醇提物对于佐剂性关节炎大鼠血清及其炎性组织中的TNF-α的影响可见图3。从图的IL-1β的影响（图4）。从图中可以看出，与空白组比较，模型组大鼠血清和组织液中IL-1β明显增高，差异具有统计学意义（P＜0.01），说明模型组大鼠炎性反应明显。与模型组比较，除白术醇提物低剂量组外，阳性药组、白术醇提物高、中剂量组大鼠血清的IL-1β均有降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；而在足跖组织液中，阳性药组和白术醇提物各剂量组均有降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。这说明不同剂量的白术醇提物均能显著的抑制AA大鼠血清和炎性组织组织液中的IL-1β的升高，具有较好的抗炎作用。

图3 白术醇提物对AA大鼠血清和左足足跖组织液TNF-α的影响Fig3.Effects of EAM on TNF-α of serum and left plantar tissue fluid in AA rats

图4 白术醇提物对AA大鼠血清和左足足跖组织液IL-1β的影响Fig4.Effects of EAM on IL-1β of serum and left plantar tissue fluid in AA rats

2.4 对AA大鼠血清和左足足跖组织液中PGE2的影响 白术醇提物对于AA大鼠血清及其左足足跖组织液中的PGE2的影响（图5）。从图5中可以看出，与空白组比较，模型组大鼠血清和组织液中PGE2明显增高，差异具有统计学意义（P＜0.01），说明模型组大鼠炎症反应明显。与模型组比较，阳性药组、白术醇提物高剂量组和中剂量组大鼠血清中的PGE2均有降低，差异均有统计学意义（P＜0.01），白术醇提物低剂量组大鼠有所降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。对于大鼠炎性组织左足足跖组织液中的PGE2，阳性药组与模型组相比差异具有统计学意义（P＜0.05），白术各剂量组与模型组相比差异均具有统计学意义（P＜0.01）。这说明白术各剂量组均能降低AA大鼠血清和左足足跖组织液中的PGE2水平，作用效果呈现一定量效关系。

3 讨论

类风湿关节炎是一种病因尚未明确的以滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，以往的研究认为类风湿关节炎是以Ⅲ型超敏反应为主，通过血清中的自身抗体即类风湿因子（rheumatoid factor，RF）与自身抗原结合形成的免疫复合物（immune complex，IC）在关节囊滑膜上沉积，从而引起滑膜增厚、充血、水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润[14]。近年来研究发现，滑膜细胞、单核/巨噬细胞和淋巴细胞产生的大量细胞因子形成的网络失衡在RA的发病和进展中发挥着重要的作用[15-16]，其中TNF-α、IL-1β、PGE2等在RA滑膜病变中起到重要的作用[17]，因此本文选择TNF-α、IL-1β和PGE2作为炎性因子考察白术醇提物的抗炎作用。

图5 白术醇提物对AA大鼠血清和左足足跖组织液PGE2的影响Fig5.Effects of EAM on of serum and plantar tissue fluid of left paw in AA rats

本研究结果显示，不同剂量白术醇提物能抑制完全弗氏佐剂诱导的慢性足跖肿胀，并且随着剂量的增加，其抑制作用随之增加。此外，还能降低大鼠血清及足跖肿胀组织中TNF-α、IL-1β、PGE2的水平，从而显示出良好的抗炎作用，揭示白术醇提物可能通过抑制TNF-α、IL-1β、PGE2的合成和释放来发挥抗炎作用。虽然已有相关研究表明白术内酯、多糖可能是其抗炎活性的物质基础[18]，还有研究发现白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ对脂多糖诱导的TNF-α、NO产生的巨噬细胞具有抑制作用，能减少肿瘤细胞的坏死[19]，并且其抗炎作用可能是通过抑制MAPK和NF-κB的活化，从而抑制炎性因子和炎性介质释放，这也可能是白术具有抗炎的作用机制之一。但是由于白术所含的化学成分复杂，随之也具有不同的药理作用，本研究虽然已经对初步通过AA大鼠模型中的细胞炎症因子进行了检测，但对于白术醇提物抗炎的物质基础和作用机制有待进一步的研究和确证，如在RNA水平检测炎症因子以及从组织病理学水平观察分析AA大鼠关节组织的炎症相关蛋白表达等均是下步的研究内容。

此外，在实验过程中，发现白术醇提物即便是高浓度组都无法跟阳性药阿司匹林相比，这可能是因为阿司匹林是高纯度的单一化合物，而本研究的白术醇提物当中包含了许多的化学成分，只是一个经过富集的中药提取物。并且据文献报道，阿司匹林具有一定的不良反应如胃肠道反应、过敏反应、大剂量时容易引起肝肾损伤和心脏毒性[20-21]，本实验中的白术醇提物据文献报道并无上述不良反应，副作用小，具有健脾益气、调节肠胃功能的作用[2]，其中白术内酯类物质有抑制大鼠胃肠运动的作用，对Ach引起的回肠痉挛、子宫收缩及心脏抑制有显著的拮抗作用，非竞争性的拮抗His的致大鼠回肠痉挛[2]。另外，白术还可以通过影响胃肠道AchE、SP阳性神经的分布促进胃肠道运动[7]。因此，对需要长期服药的类风湿关节炎病人，本研究具有一定意义。

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The Effect of Ethanol Extract of Atractylodes Macrocephala Koidz.on Paw Edoma and Iinflammaroty Cytokines in Rats with Adjuvant Arthritis

ZHAO Guizhi1,2,XU Pan1,2,PU Jinbao1,2,et al 1.Zhejiang Academy of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou(310007);2.Key Laboratory of Research and Development of Chinese Medicine of Zhejiang Province

[Objective]To investigate the impact on paw edema and inflammaroty cytokines of the adjuvant arthritis rats by ethanol extract of Atractylodes macrocephala Koidz.(EAM),and explore the possible mechanism.[Methods]SD rats induced by Freund`s complete adjuvant were randomly divided into 6 groups:normal group,model group,positive drug group and three EAM treated groups(respectively with high-,mid-and low-dosages).Paw edema was measured by thickness gauge,and TNF-α,IL-1β and PGE2of serum and swelling paw were detected by ELISA methods.[Result]Compared with normal group,the primary and secondary paw edema of adjuvant arthritis rats showed extremely significant differences,and the level of TNF-α,IL-1β and PGE2in the serum and swelling paw increased obviously.Compared with model group,EAM with different dosages could respectively decrease the primary and secondary paw edema degree and the level of inflammatory cytokines.[Conclusion]EAM had certain protection effects on adjuvant arthritis,which became stronger with the dosage of ethanol extracts going up.The inhibition of TNF-α,IL-1β and PGE2may be an important mechanism for these effects.

Atractylodes macrocephala Koidz;ethanol extract;adjuvant arthritis;paw edema;inflammatory cytokines;dosage dependant

R331

A文章编号：1005-5509（2017）01-0034-06

10.16466/j.issn1005-5509.2017.01.005

2016-07-29）

浙江省中药新药研发重点实验室（2008F3036）；浙江省中医药科技计划（2013ZA006）

Fund projects:Key Laboratory of Research and Development of Chinese Medicine of Zhejiang Province(2008F3036)；Projects of Zhejiang Provincial TCM Sci-tech Plan(2013ZA006)

魏克民，Email：wkmcyzy@163.com