大脑前额叶损伤与PTSD发病的相关性探讨

魏玉婷，严兴科，张彦峰

（甘肃中医药大学针灸推拿学院，甘肃 兰州 730000）

大脑前额叶损伤与PTSD发病的相关性探讨

魏玉婷，严兴科*，张彦峰

（甘肃中医药大学针灸推拿学院，甘肃 兰州 730000）

创伤后应激障碍（PTSD）是一种多发的、流行的精神障碍,严重影响人们的生活。近年来PTSD与前额叶皮质功能相关性的研究从动物实验到临床试验，研究者们做了大量的工作，发现了许多具有指导临床实践的结果。本文通过整理分析近些年国内外学者有关PTSD与前额叶皮质功能相关性的研究，以期为临床防治与治疗提供一些理论依据。

创伤后应激障碍；大脑前额叶；相关性

0 引言

创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder，PTSD）是指经历了巨大生命威胁或对身心有严重损伤事件后发生的一系列精神心理综合征[1],以闯入性记忆、警觉性增高和对有关情景刺激的持续性回避三大症状为核心[2]。2008年汶川地震灾区流行病学调查发现780名幸存者三个月后出现失眠、闯入性记忆重现、抑郁等PTSD典型症状的人为18.4%[3]。有研究表明前额叶皮层的厚度与PTSD症状的严重性之间存在普遍的负相关[4]，对PTSD患者的前额叶皮层区、海马区行高频率的深部脑刺激（DBS）可减少恐惧和焦虑行为[5]。这些研究为前额叶部位的功能损伤可能是PTSD发生的机制提供了依据。深入探讨PTSD与前额叶皮质功能的相关性，对临床上该病的预防、诊断和治疗具有指导意义。

1 前额叶功能的研究

前额叶（prefrontal cortex）是大脑的中枢系统，能抑制不恰当的情绪反应、认知或不规则的刺激，从而促进有效组织行为的执行和计划[6]。随着神经影像学和认知神经心理学在脑功能方面研究的不断深入，诸多结果表明前额叶皮质与人的高级认知功能密切相关，而记忆是人类最重要的认知功能之一。王福顺等[7]利用跨颅磁刺激观察前额叶皮层在学习记忆中的作用来探讨前额叶皮层的功能，发现右侧前额叶参与了记忆的编码；张志立[8]应用一种新型的近红外脑功能成像技术实时、非侵入测量前额叶皮层的血流动力学参数浓度的变化，可以检测到大脑前额叶皮层认知活动的功能响应；李成军[9]利用近红外光谱技术通过两种不同工作记忆任务下前额叶的激活状态，探讨了前额叶在工作记忆中的作用。

基于众多研究发现，总结前额叶的主要功能包括以下四方面：①调控情绪和动机的作用；②控制注意力；③短时记忆功能；④组织规划与预见性功能。由此看出，前额叶皮层在人类思维活动与认知方面有着重要的作用，诸多精神、神经以及心理疾病如精神分裂症、PTSD、帕金森病、儿童阅读障碍、抑郁症等与前额叶功能损伤有着密切的关系[10]。

2 PTSD记忆损伤与前额叶皮层

记忆损伤是PTSD最早出现的症状之一，也是治疗预防PTSD的重要环节。当人体处于应激状态时，前额叶就会释放多种应激激素如肾上腺素、多巴胺、儿茶酚胺等。Stam[11]认为释放的肾上腺素作用于突触后α1受体，可能会损伤前额叶；徐芸等[12]通过复制慢性应激小鼠模型，以Morris水迷宫测试发现小鼠空间学习记忆能力明显下降，同时应用免疫组织化学法对脑源性神经营养因子在前额叶皮层的表达进行了检测，发现其明显下降，整个实验发现慢性应激模型小鼠的空间学习记忆功能的损伤可能和前额叶脑源性神经营养因子的下降有着密切相关性。王贵振等[13]的实验研究表明前额叶切除会造成海马CA1区胆碱能神经元部分坏死，导致中枢神经递质乙酰胆碱分泌不足，引起机体记忆功能及学习功能的损害。

PTSD的记忆损伤主要表现为闯入性记忆、恐惧记忆的陈述性记忆以及创伤性遗忘[14]，与前额叶存在密切关系，且不同的记忆损伤在前额叶的表达方式有着很大区别。

2.1 闯入记忆

闯入记忆是PTSD患者记忆损伤最为显著的临床症状，主要表现为不由自主地回想创伤记忆，回忆创伤事件相关信息的每一个成分，以声音、情景、颜色为主诱发创伤再体验，具有无期，无法拒绝侵入的特点，可导致患者出现警觉性持续升高，以防止“触景生情”而表现出持续回避症状，是PTSD症状群的核心症状[14]。研究证明当PTSD患者面对创伤暴露物时，前额叶活动被抑制，加强了PTSD患者的闯入记忆，患者不能及时根据外界环境的改变而调整自己的情绪，这可能是前额叶受损的原因[15]。也有研究表明，PTSD患者对于负性及与创伤相关的图片内容相对其他正性内容更倾向于形成内隐记忆，前额叶和后皮质之间的功能耦合参与感官输入信息的编码，其连贯性的减弱与PTSD患者接受侵入图像的数量增加相关，这可能是PTSD患者闯入记忆形成的中枢机制之一[16]。PTSD患者闯入记忆特征性和情绪性信息的编码、重复提取以及提取与空间储存的交换作用都是动态变化的，可能是过度应激导致大脑结构与功能累积损伤超过一定限度，使创伤相关信息编码持续处于易于激活的状态[17]。

2.2 恐惧记忆

PTSD、焦虑症等一系列神经性疾病与恐惧记忆存在密切的关系。研究发现，记忆持续保持与内侧前额叶皮层的激活密切相关[18]。黄思佳[19]等以皮层脑电记录分析了恐惧记忆形成使清醒状态下大鼠内侧前额叶皮层处于激活状态。研究表明胆囊收缩素（Cholecystokinin, CCK）是与学习记忆、焦虑和恐惧等脑高级活动有密切关系的神经肽类物质，其与 PTSD 患者恐惧记忆的形成机制密切相关[20]。有研究发现，经过恐惧条件训练后的大鼠前扣带回皮层（ACC）内脑源性神经营养因子（BDNF）的mRNA和蛋白质含量会发生一过性升高，在ACC局部注射抗BDNF抗体，会阻断大鼠场景、声音恐惧记忆的形成，提示ACC内的BDNF可能是PTSD患者恐惧记忆形成的物质基础[21]。总结目前研究证实，恐惧记忆可能与内侧前额叶皮层的功能不良有关，使其难以消退或者自动调节已获得的恐惧反应，加剧了PTSD患者的病情发展。

3 PTSD执行功能与前额叶皮层

PTSD患者存在记忆损伤的同时也存在广泛的执行功能的缺陷[22]，是患者预后和社会功能恢复的重要障碍。执行功能是前额叶调节的一种比较复杂的认知功能，以工作记忆、控制冲动、心理灵活、动作产生和监控等功能为主[23]。多项研究表明，ACC、眶前额皮层（OFC）、背侧前额叶皮层（DLPFC）这3个区域出现了损伤会引起执行功能障碍，脑影像学和神经心理学对此进行了研究[24]。E W Pang等人[25]发现心理弹性（心理灵活度）是执行功能的核心部分，能转换、适应接受到的新信息，并利用脑磁图（MEG）追踪到了心理弹性在接受不同信息时脑激活转移的轨迹，以此发现PTSD患者执行功能的损伤与过度活跃的边缘结构相关。金圭星等[26]以早期PTSD患者为研究对象，对PTSD患者执行功能损伤的特点以及利用结构性核磁共振技术对脑区损伤进行了分析，证实了PTSD患者执行功能的缺陷与前额叶灰质体积的减小存在密切关系。既往已有研究证实，额叶-纹状体环路即额叶、背侧前额叶、眶前额皮层、ACC等是与PTSD患者执行功能相关的主要脑结构[27]，前额叶体积的缩小导致额叶-纹状体环路传导异常，进而引发了执行功能一系列的缺陷即工作记忆、任务转换、行为灵活性等。

4 基于影像学的PTSD与前额叶皮层相关性研究

近年来以脑功能影像技术为代表的新技术成为PTSD脑功能及结构研究的新方法，在该疾病的预防、诊断以及治疗与康复评估中发挥着重要指导作用。通过磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）、功能核磁共振（fMRI）及功能近红外脑功能成像技术（fNIRS）等影像技术对PTSD的研究，发现PTSD患者存在不同程度的脑功能与脑结构的病理性改变[28]，同时，各种影像学研究结果都比较集中的认为杏仁核-内侧前额叶-海马环路的异常是PTSD主要的神经病理基础[29]。Herringa等[30]利用FMRI发现PTSD患者ACC体积的缩小与临床PTSD诊断量表评分呈负相关，即临床症状越严重ACC体积缩小越明显。研究报道发现，ACC在脑功能的情感调节过程发挥着重要作用，唤醒PTSD患者创伤记忆刺激脑功能呈激活状态时ACC功能减退，这将有助于我们进一步了解PTSD患者的临床症状[31]。Fenghua Tian等[32]利用fNIRS发现PTSD患者的前额叶在记忆编码过程中表现为强大的血流动力学激活状态，而在记忆检索阶段前额叶活动受到抑制，尤以右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）为甚，这与左侧前额叶皮层主要参与正、中性情绪的处理，而右侧前额叶皮层更多地与负性情绪的处理相关，当回忆情绪记忆时，这种左-右差异在PTSD患者中更为显著，同时提出以右半球为主的规范化的DLPFC活动，可能是今后治疗PTSD的发展方向。

5 转化医学下PTSD的治疗

转化医学即指把基础研究的成果转化成能够指导临床治疗的技术与方法。基于基础研究的结果以及临床资料的整理，现总结出以下几种转化医学下PTSD的治疗方案。

英国精神健康合作中心指出，心理疗法是治疗PTSD最有效的方法[33]，而认知行为疗法(Cognitive Behavior The rapy ,CBT)就是通过改变PTSD患者各种不合理的信念及假设，来促进其情绪和行为适应能力改善的一种心理治疗手段[34]，其强调认知活动在心理或行为问题的发生和转归中起着非常重要的作用, 通过使患在认知模拟和再现创伤情景中得到支持和适应而战胜负性的心理认知达到对疾病的治疗[35],这可能是CBT治疗PTSD的心理机制。CBT具有指导性、针对性、时间短等特点, 同时强调治疗过程中患者的主动积极性, 其治疗焦点在于消除恐惧症状。

认知暴露疗法和正念疗法是结合了认知疗法和行为治疗的一种方法，国外的很多研究文献表明，这两方法对应激障碍的治疗很有效。其中正念疗法对PTSD的治疗非常关键，通过正念机制表述PTSD患者的症状和回避行为，以自身学会观察和理解自己的想法、情绪变化和身体感觉，达到改善症状的目的[36]。

心理动力学疗法是通过对焦虑抑郁障碍的治疗中改进发展而来的，是指在精神分析理论的基础上，演变而成的多种精神分析取向治疗方法的总称。一般由受过专门训练的精神分析学家或其他纳入心理动力学的专业人士来提供[37]。主要特点是通过与患者的互动，了解并掌握患者的防御机制、移情反应，借助于对创伤事件的再解释，帮助患者改善自己的病态行为和思维。

关于对PTSD恐惧记忆的治疗，因其致病特点，也导致了人们对恐惧记忆消减机制的关注。消除PTSD恐惧记忆目前最有效的是应用暴露疗法进行恐惧记忆的消除训练[38],但存在一定的问题，仅能使部分患者产生良好的效果。以中医理论为指导的“恐伤肾”、“肾在志为恐”为PTSD的治疗提供了有利支援，其中包括中医心理治疗，对不良情绪的调节；中医药物对恐惧记忆的作用，如地黄饮子加减[39]、补肾方[40]等治疗地震后创伤后应激障碍均收到了良好的效果；此外，针灸对PTSD也有积极的作用[41]。

6 小结

创伤后应激障碍是一种多发的、流行的精神障碍之一，有发病率及患病率高、病程持续时间长、治疗效果差等特点。研究发现早年的创伤性应激经历、遗传及性别是PTSD易感性的主要原因，但相关机制仍未完全阐明[42-43]。近年来，随着社会对PTSD的日益关注，研究其发病机制与防治的工作已深入开展，总结出了PTSD患者的记忆损伤及执行功能的障碍均与前额叶有着密切的关系，脑功能影像技术也证实了PTSD患者的前额叶存在不同程度的病理性改变。

PTSD的康复是一个长期反复的过程，基于以往对该疾病的研究可看出，患者的高度警觉性和焦虑状态会影响一些心理、行为疗法的疗效，常用的一些西药虽能改善患者的症状，但又存在副作用大、药物依赖性强等不足。近年来传统医学依据七情致病理论，通过中药、针灸等疗法对本病的治疗取得了较好的疗效。故在掌握与本病相关脑区中枢神经环路及神经递质理论的基础上，采用中西医结合疗法将是今后治疗PTSD的趋势与方向。

[1] Isaac CL, Cushway D, Jones GV. Is posttaumatic stress disorder associated with specific deficits in episodic memory [J]. Clin Psychol Rev, 2006，26（8）：939-955.

[2] Bracha HS. Human brain evolution and the “Neuroevolutionary Time-depth Pirnciple” Implications for the Reclassification of fear-circuitry-related traits in DSM-V and for studying resilience to warzone-related posttraumatic stress disorder[J]. Porg Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2006，30(5)：827-853.

[3] 赵高锋，杨彦春，张树森，等.汶川地震极重灾区780命受灾群众心理状况调查[J].中国循证医学杂志，2008,8（10）：815-819.

[4] Wrocklage KM, Averill LA, Cobb Scott J, et al. Cortical thickness reduction in combat exposed U.S. Veterans with and without PTSD[J].Eur Neuropsychopharmacol, 2017, 2(10):1-11.

[5] Reznikov R, Hamani C. Posttraumatic Stress Disorder:Perspectives for the Use of Deep Brain Stimulation[J].Neuromodulation, 2017,20(1):7-14.

[6] 高洁，刘良明，伍亚民.创伤后应激障碍闯入性记忆的生物学机制[J].现代生物学进展，2009，9（23）：4564-4566.

[7] 王福顺，冯鉴强，郭瑞鲜，等.跨颅磁刺激观察前额叶皮层在学习记忆中的作用[J].解剖学研究，2002，24（4）：261-263.

[8] 张志立.阅读障碍儿童前额叶皮层的近红外光谱测量[D].华中科技大学，2006.

[9] 李成军.近红外光谱技术用于前额叶皮层工作记忆的研究[D]. 华中科技大学，2005.

[10] 王功伍，蔡景霞.海马-前额叶神经回路与工作记忆[J].动物学研究，2010，31（1）：50-56.

[11] Stam R. PTSD and stress sensitization: a tale of brain and body Part2: animal models [J]. Neurosci Biobehav Rev, 2007，31（4）：558-584.

[12] 徐芸，孔宏，宋倩，等.慢性应激对小鼠空间记功能及海马和前额叶皮层BDNF表达的影响[J].曲阜师范大学学报，2009，359（1）：86-88.

[13] 王贵振，李建民，史强，等.前额叶切除对沙鼠学习与记忆和海马CA1区胆碱能神经元的影响[J].河北联合大学学报（医学版），2012，14（1）：7-8.

[14] 高洁.PTSD大鼠闯入性记忆神经信息编码及病理机制研究[D].第三军医大，2011.

[15] 王丽颖，杨蕴萍.创伤后应激障碍的研究进展[J]．心理科学进展，2009，17(3)：482-488.

[16] Eva M Reiser,Elisabeth M Weiss,Günter Schulter,etal.Prefrontalposterior coupling while observing the suffering of other people,and the development of intrusive memories[J].Psychophysiolo gy,2014,51(6):546-555.

[17] 刘媛，王正国，伍亚民.创伤后应激障碍的中枢神经系统机制[J].中国临床神经科学，2008,16（4）：442-446.

[18] Kitayama N, Vaccarino V, Kutner M, et al. Magnetic resonance imaging(MRI)measurement of hippocampal volume in posttraumatic stress disorder: a meta analysis[J]. Journal of Affective Disorders，2005，88：79-86.

[19] 黄思佳，随力，任杰，等.恐惧记忆的形成对大鼠内侧前额叶皮层ECoG的影响[J].生物医学工程学进展，2015，36（2）：86-90.

[20] 冯婷.CCK系统在创伤后应激障碍大鼠条件恐惧记忆中的作用及其机制研究[D].河北医科大学，2014.

[21] 李清清，李葆明.大鼠前扣带回皮层脑源性神经营养因子参与恐惧记忆的形成（英文）[J].生理学报，2015,67（5）：455-462.

[22] Polak AR, Witteveen AB, Reitsma JB, et al. The role of executive function in posttraumatic stess disorder: a systematic review [J]. J Affect Disord，2012，141（1）：11-21.

[23] Hill EL. Evaluating the theory of executive dysfunction in autism[J]. evelopmental Rev, 2004，24：189-233.

[24] 魏旻俊，朱翔贞，高静芳，等.抑郁症患者执行功能障碍的神经心理学机制及其脑影像学研究进展[J].浙江中医药大学学报，2014，8（38）：1034-1040.

[25] E W Pang,P Sedge,R Grodecki,et al.Colour or shape:examination of neural processes underlying mental flexibility in posttraumatic stress disorder[J].Transl Psychiatry,2014,4(8):e421.

[26] 金圭星，王学义，王岚，等.早期创伤后应激障碍的执行功能与额叶损害[J].中国神经精神疾病杂志，2013,39（5）：257-263.

[27] Aupperle RL, Melrose AJ, Stein MB, et al. Executive function and PTSD: disengaging from trauma[J]. Neuropharmacology,2012,62(2): 686-694.

[28] Liberzon, I Sripada CS. The functional neuroana tomy of PTSD: a critical review[J]. Prog Brain Res, 2008，167：151-169.

[29] 戚荣丰，卢光明.创伤后应激障碍脑功能神经影像学研究和进展[J].医学影像学杂志，2012，22（6）：1023-1026..

[30] Herringa R, Phillips M, Almeida J, et al. Post-traumatic stress symptoms correlate with smaller subgenual, cingulated, and insula volumes in unmedicated combat veterans[J]. Psychiatry Res,2012，203（23）：139-145.

[31] 邱明国.创伤后应激障碍脑功能成像研究进展[J].局解手术杂志，2011,20（1）：81-83.

[32] Fenghua Tian,Amarnath Yennu,Alexa Smith-Osborne,et al.Prefrontal responses to digit span memory phases in patients with post-traumatic stress disorder(PTSD):A functional near infrared spectroscopy study[J].Neuroimage Clin,2014,4:808-819.

[33] National Collaborating Centre for Mental Health(NCCMH).Posttraumatic stress disorder: The management of PTSD in adults and children in primary and secondary care. London:Gaskell and BPS,2005.

[34] Mohta M, Sethi AK, Tyagi A, et al. Psychological care in trauma patients[J]. Injury, 2003,34(1):17-25

[35] Kar N.Suicidality following a natural disaster[J].Am J Disaster Med，2010，5( 6) : 361-368．

[36] 刘伟志，刘涛生，王伟，等.转化医学下的创伤后应激障碍[J].心理科学进展，2013,21（11）：1976-1982.

[37] Wethington HR,Hahn RA,Fuqua-Whitley DS,et al.The effectiveness of interventions to reduce psychological harm from traumatic events among children and adolescents:a systematic review[J].Am J Prev Med,2008,35(3):287-313.

[38] Bbadley R, Greene J, Russ E, et al. A multidimensional meta analysis of psychotherapy for PTSD [J]. Am J Psychiatry, 2005，162（2）：214-227.

[39] 石志霄，石恒录.运用恐伤肾理论辨治创伤后应激障碍[J].甘肃中医，2009（11）：30-31.

[40] 吴丽丽，严灿，刘书考.肾虚对恐惧记忆形成的影响及补肾方药调节作用的初步研究[J].安微中医学院学报，2012,31（3）：48-52.

[41] 韩雅迪，张彦峰，严兴科.针灸干预创伤后应激障碍机理研究进展[J].中国中医药信息杂志，2016,23（1）：130-133.

[42] McCormick CM,Green MR.From the stressed adolescent to the anxious and depressed adult:Investigations in rodent models[J].Neuroscience,2013,249:242-257.

[43] Inoue S,Shikanai H,Matsumoto M,et al.Metaplastic regulation of the median raphe nucleus via serotonin 5-HT1A receptor on hippocampal synaptic plasticity is associated with genderspecific emotional expression in rals [J].Journalof Pharmacological Sciences,2014,124(3):394-407.

Correlation between Prefrontal Lobe Injury and PTSD Pathogenesis

WEI Yu-ting YAN Xing-ke*ZHANG Yan-feng
(Gansu university of traditional Chinese medicine, Lanzhou, Gansu, 730000)

Posttraumatic stress disorder (PTSD) is one of the most prevalent and prevalent mental disorders that seriously affect people's lives.In recent years, the study of the correlation between PTSD and prefrontal cortex function, from animal experiments to clinical trials, researchers have done a great deal of work and found many results that guide clinical practice.In order to provide some theoretical basis for clinical prevention and treatment, this study aims to analyze the correlation between PTSD and prefrontal cortex function in recent years.

Posttraumatic stress disorder;Frontal lobes;Relevance

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.16.18

国家自然科学基金项目：81460744；2013甘肃省自然科学研究基金计划项目：1308RJZA150。

魏玉婷：女，甘肃中医药大学2016级针灸推拿学专业硕士研究生。

严兴科：男，教授。研究方向：针灸调节效应的生物学机制研究。