两性霉素B治疗真菌性肺炎合并肝功能异常患者的临床效果

罗雅玲

两性霉素B治疗真菌性肺炎合并肝功能异常患者的临床效果

罗雅玲

目的探讨使用两性霉素B治疗真菌性肺炎合并肝功能异常患者的疗效。方法选取3例2014年6月至2015年6月乐山市老年病专科医院收治的否认肝炎病史，有使用其他抗真菌药物史多次入院的真菌性肺炎合并肝功能异常患者进行两性霉素B相关治疗。结果达到累积剂量疗程结束后3例患者未出现不可耐受之高热、呕吐腹泻等症状；未发生静脉炎、皮疹等不良反应；肝功能基本恢复；真菌1-G-6葡萄糖试验数值均降至正常范围。结论使用两性霉素B治疗真菌性肺炎合并肝功能异常患者在临床中通过小剂量激素，积极补钾、护肝的联合治疗，临床疗效显著，该药物具备疗效可靠、价廉，不良反应反应亦可防可控之优点。

两性霉素B；真菌性肺炎；肝功能异常

真菌性肺炎是不包括真菌寄生及过敏所导致的支气管肺部感染，分为原发性和继发性两种。常见致病菌为念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉菌和肺孢子菌等，其中毛霉菌、曲霉菌性肺炎的致死率极高。随着社会人口老龄化趋势加剧，广谱抗生素广泛应用，肿瘤、糖尿病、人类免疫缺陷病毒（HIV）人群不断增加，器官移植领域扩大以及危重症患者存活时间延长、耐药菌株出现等因素，使真菌性肺炎的治疗变得更加棘手。本研究就真菌性肺炎合并肝功能异常患者使用两性霉素 B规范治疗的情况报道如下。

1 临床资料

选取2014年6月至2015年6月我院收治的3例真菌性肺炎（其中 2例患有糖尿病）的患者均在院外首次抗真菌治疗中采用伏立康唑或氟康唑治疗后出现了肝功能异常，症状体征无改善而入我院。

1.1 案例1患者李某，男，64岁，体重58 kg。因反复咳嗽咳痰10年，复发加重半个月入院。主要表现为咳黄色粘液痰，不易咳出，间断低热，无畏寒、咯血、胸闷、呼吸困难、无恶心呕吐、腹泻等。否认肝炎、结核等病史，否认高血压病史。院外诊断考虑为双肺感染（真菌）。伏立康唑抗真菌治疗，静脉滴注，200 mg/次，2次/d，首次加倍，5 d后患者自动出院，继续口服伏立康唑片，200 mg/次，2次/d，15 d。病情无明显改善，持续低热，咳较多痰并查及肝功酶学显著升高而收入院。已诊断为2型糖尿病5年，间断口服二甲双胍片，血糖控制欠佳。入院查体：体温37.6 ℃，呼吸每分钟 20次，心率每分钟90次，血压120/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），胸廓略呈桶状，肋间隙稍宽，双肺呼吸音减低，下肺可闻及散在湿性啰音，叩诊心浊音界无明显扩大，心音稍远，律齐，各瓣膜听诊区未闻及异常杂音，腹部查体未见异常，双下肢无水肿。神经系统无异常。辅助检查：胸部CT示双肺支气管扩张，以右下肺显著，双肺散在磨玻璃、结节影，纵膈少许增大淋巴结。真菌1-G-6葡萄糖试验示258 mg/ml。痰涂片未查及真菌及抗酸杆菌，痰培养见铜绿假单胞菌。血常规：白细胞计数（WBC）7.83×109/L，中性粒细胞（N）百分比为 67.8%，淋巴细胞（L）百分比为 14.6%；谷氨酸转氨酶（ALT）113 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）74 U/L，碱性磷酸酶（ALP）319 U/L，r-谷氨酰转肽酶（GGT）1055 U/L，尿素氮（BUN）4 mg/dl，肌酐（CREA）79 mg/dl。电解质正常。腹部彩超无异常。心脏彩超显示右心房稍大，未见明显血流动力学异常，左心室收缩功能正常。诊断为：①双肺肺炎（真菌+细菌）；②慢性阻塞性肺疾病急性期；③2型糖尿病；④肝功能异常。入院后停用伏立康唑，改为两性霉素B继续抗真菌治疗，并给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，3 g/次，3次/d。两性霉素B第1天从5 mg 起，加入5%葡萄糖注射液50 ml中微量泵入，以每小时4～10 ml速度泵完。每1～2天递增两性霉素B剂量2.5～10 mg，于7 d后维持至每日35 mg持续泵入。每次使用前半小时静脉注射地塞米松磷酸钠注射液5 mg，在递增药物期间患者出现体温达38 ℃，肌内注射盐酸异丙嗪注射液，25 mg/d。地塞米松磷酸钠注射液据患者情况选择开始减量时机，遵循缓慢减量，每2～3天减少1 mg；开始治疗周期同时积极补钾（静脉滴注+口服），氯化钾每日 12 g。同时，静滴注射用还原型谷胱甘肽钠（1.8 g/d）及多烯磷脂酰胆碱注射液（10 mg/d）改善肝功能。该患者坚持使用两性霉素B 14周，累积剂量达到2.95 g，未发生静脉炎、皮疹等不良反应，期间监测血常规及肾功未发现明显异常，真菌1-G-6葡萄糖试验为8.9 mg/ml，钾离子3.5 mmol/L，ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT为96 U/L。胸部CT显示双肺片团影、磨玻璃影均有吸收，小结节影明显缩小，部分消失。行 3次痰涂片均未查及真菌与抗酸杆菌，痰培养为正常细菌生长。

1.2 案例2患者王某，女，53岁，体重74 kg。因间断呼吸困难 3个月入院。主要表现为无明确诱因出现间断呼吸困难，于夜间显著，伴干咳，无痰，无发热畏寒，无咯血，无胸痛大汗，无恶心呕吐腹泻等。否认肝炎、结核等病史，否认高血压病病史。曾于院外考虑为真菌性肺炎，予以伏立康唑，200 mg/次，2次/d（首次加倍），静脉滴注36 d。症状稍改善，查肝功指标显著升高而转入我院。已诊断为2型糖尿病3.5年。口服格列美脲片控制血糖，未监测。入院查体：体温 36.6 ℃，呼吸每分钟 23次，心率每分钟87次，血压138/82 mmHg，胸廓对称无畸形，双肺呼吸音稍粗，双肺可闻及干性啰音、少量湿性罗音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及异常杂音，腹部（-），双下肢无水肿。神经系统未见异常。辅助检查：胸部CT示双下肺可见片团状影，多发结节影，有疑似环形晕征，纵膈有淋巴结显示。真菌 1-G-6葡萄糖试验示208.9 mg/ml。痰涂片（-）。血常规：WBC：5.37×109/L；N%：58.6；L%：23.9；ALT：96 U/L；AST：70 U/L；ALP：298 U/L；GGT：1038 U/L；BUN：5.4 mg/dl；CREA：56.7 mg/dl。电解质正常。心脏彩超（-）。诊断为双肺真菌性肺炎、2型糖尿病、肝功能异常。患者入院后换用两性霉素 B继续抗真菌治疗，第1天从5 mg起，加入5%葡萄糖注射液50 ml中微量泵入，以每小时4～10 ml速度泵完。每1～2天递增两性霉素B剂量2.5～10 mg，于8 d后维持至每日35 mg持续泵入。每日使用前半小时静脉注射地塞米松磷酸钠注射液5 mg，每2～3天减少1 mg，直至停药；开始治疗同时补氯化钾（静脉滴注，3 g/d+口服，8 g/d）。静脉滴注注射用还原型谷胱甘肽钠（1.8 g/d）及多烯磷脂酰胆碱注射液（10 mg/d）改善肝功。患者使用两性霉素B 13周，累积剂量达3.35 g。未发生静脉炎、皮疹等不良反应，期间监测血常规及肾功未发现明显异常，真菌1-G-6葡萄糖试验为4.7 mg/ml，钾离子3.7 mmol/L，ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT为78 U/L。胸部CT显示双肺片团影、磨玻璃影有不同程度吸收，小结节影明显缩小。行 3次痰涂片均未查及真菌与抗酸杆菌，痰培养为正常细菌生长。

1.3 案例3患者范某，男，70岁，体重65.5 kg。因反复咳嗽咳痰20年，复发伴低热、痰中带血1个月入院。主要表现为咳白色拉丝样痰，伴低热，多出现于午后或夜间，无畏寒，无胸闷胸痛、呼吸困难，无恶心呕吐、腹泻等。否认肝炎、结核等病史，否认糖尿病、高血压病病史。院外痰涂片查及真菌孢子及菌丝，予以氟康唑，400 mg/次，1次/d，静脉滴注22 d后，咳嗽及痰中带血有改善，发现肝功能异常后转入我院。入院查体：体温37.8 ℃，呼吸每分钟21次，心率每分钟96次，血压126/71 mmHg，胸廓略呈桶状，肋间隙稍宽，双肺呼吸音减低，下肺可闻及散在湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及异常杂音，腹部（-）。神经系统未见异常。辅助检查：胸部CT示双肺见条索影、淡薄片状影，局部肺不张，右肺中下叶小结节影，双侧胸膜局限性增厚，双侧胸腔少量积液，纵膈可见少许增大淋巴结。真菌1-G-6葡萄糖试验示：427.3 mg/ml。痰涂片查见较多似酵母样菌丝及孢子。WBC：8.25×109/L；N%：62.9；L%：24.2；ALT：83 U/L；AST：96 U/L；ALP：432U/L；GGT：1196 U/L；BUN：7.2 mg/dl；CREA：90 mg/dl。电解质正常。心脏彩超示左心房及右心室稍长大，三尖瓣轻度反流，左心室收缩功能测值正常，舒张功能降低。诊断为、双肺肺炎（真菌+细菌）、慢性阻塞性肺疾病急性期、肝功能异常。患者入院后同样使用两性霉素B第1天从5 mg起，溶于%葡萄糖注射液 50 ml中微量泵入，以每小时4～10 ml速度泵完。每1～2天递增两性霉素B剂量2.5～10 mg，于第10天维持至每日35 mg持续泵入。每次使用前半小时静脉注射地塞米松磷酸钠注射液5 mg，递增药物初期出现畏寒3次，肌内注射盐酸异丙嗪注射液，25 mg/次，症状均有缓解；地塞米松磷酸钠注射液每2～3天减少1 mg至停；治疗同时补钾，10 g/d。静脉滴注注射用还原型谷胱甘肽钠（1.8 g/d）及多烯磷脂酰胆碱注射液（10 mg/d）。患者均坚持使用两性霉素B 12周，累积剂量达2.60 g。症状明显改善，未发生静脉炎、皮疹等不良反应，期间监测血常规及肾功未发现明显异常，复测真菌1-G-6葡萄糖试验为11.3 mg/ml。钾离子3.3 mmo l/L。ALT、AST、ALP均小于50 U/L，GGT 112 U/L。胸部CT显示双肺条索影、片团影明显变淡，小结节影缩小，部分消失。行 4次痰涂片均未查及真菌与抗酸杆菌，痰培养为正常细菌生长。

2 讨论

真菌性肺炎是指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病，是肺部真菌疾病的一种类型，常见致病病原体包括念珠菌属、曲菌属、新隐球菌、毛霉菌、孢子菌等[1]，伴慢性呼吸道疾病且长期反复使用广谱抗生素、有侵袭性诊治经历及合并内分泌代谢或消耗性疾病时，尤其免疫力低下甚至缺陷患者常易诱发感染。真菌性肺炎的临床表现缺乏特异性，大多基层医院实验室诊断水平有限，对该病警惕性不高，易出现漏诊、误诊，治疗不及时或药物选择有偏颇，一旦患者合并其他疾病或出现并发症时，治疗变得更加棘手。

两性霉素B是一种多烯类广谱杀菌型抗真菌药，对毛霉、曲霉、芽孢菌、隐球菌等真菌均有效，主要用于治疗深部真菌感染，耐药率极低，对侵袭性、播散性、重症肺部真菌感染疗效均较好，是《国家抗微生物治疗指南》推荐的首选药物。该药物口服几乎不吸收，体液中浓度较低，通常经静脉滴注，脑脊液浓度为血浓度的2%～4%。清除t1/2为24 h，蛋白结合率为91%～95%，每日给药量2%～5%以原形由肾排出，在碱性尿中药物排泄增多。故药物组织浓度最高者为肾，在体内经肾缓慢排出，每日有给药量的2%～5%以药物的活性形式排出。虽然，该药物在肝脏中血药浓度仅次于肾脏，但肝脏解毒代谢功能较强，并极少至肝脏代谢，故在治疗剂量经常出现的不良反应主要为寒战发热、恶心呕吐、低钾血症等，对肝功能造成影响的发生率不高。本研究中3例患者在发病初期选择了伏立康唑或氟康唑，转氨酶均出现了大幅升高，且症状体征、实验室监测数据均未得到改善。近年来经过较多临床统计得出，两性霉素B抗真菌治疗的临床有效率达77.6%，真菌清除率达75.5%，不良反应发生率依次为低钾血症、寒战发热、恶心呕吐、肾损害、皮疹、静脉炎、肝损伤[2-3]。对两性霉素 B使用 12周标准疗程及常规剂量治疗的总费用进行统计比较发现：两性霉素B为4600元，氟康唑（进口）为38 000元，伊曲康唑为99 100元，两性霉素B脂质体为190 000元，伏立康唑为250 000元，醋酸卡泊芬净为270 000元[4]。而在临床上使用微泵输入两性霉素 B后显著降低了静脉炎的发生，单次剂量控制在0.6 mg/（kg·d）左右及预防性使用小剂量地塞米松磷酸钠注射液和（或）盐酸异丙嗪注射液等药物后明显减少了发热寒战、皮疹，恶心呕吐等不良反应出现[5]。积极补充钾离子情况下未出现不可耐受的低钾血症相关症状，与其他类抗真菌药物相比对肝脏的毒性作用明显较低。

综上所述，两性霉素B是一种可靠、有效、价廉，不良反应亦可防可控，不或极少发生肝功能损伤的一线抗真菌药物，亦可作为选用了其他抗真菌药物后因疗效、不良反应、价格等问题而失败时不可多得的上佳之选。

[1] 王学莉,伏添,王成立,等.两性霉素B治疗侵袭性肺部真菌感染的临床分析[J].中国真菌学杂志,2014,9(3):163-166.

[2] 贾麟,黄梅,刘文励,等.国产两性霉素 B治疗侵袭性真菌感染121例临床分析[J].中华血液学杂志,2008,29(9):619-622.

[3] 刘又宁.肺真菌感染值得注意的几个问题[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(11):801-803.

[4] 马小军,李桂萍,周炯,等.两性霉素B治疗侵袭性真菌感染回顾性观察[J].中华内科杂志,2007,46(9):718-720.

[5] 曹琴,范伟,王凯伟.抗真菌药物的研究进展和临床应用[J].药物实践杂志,2003,21(4):225.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.05.033

乐山市老年病专科医院，四川乐山 614000