浅析“Bolar例外”条款对于仿制药研发及其行政审批程序的影响

郑希元 李海霞

浅析“Bolar例外”条款对于仿制药研发及其行政审批程序的影响

郑希元⋆李海霞⋆

本文简要介绍了“Bolar例外”条款在美国的起源及在中、美、德、日等国的发展状况。“Bolar例外”条款在我国立法上的确立，对于我国药品生产厂家，尤其是仿制药生产厂家意义重大。我国仿制药生产厂家不仅应合理利用“Bolar例外”条款，充分运用《药品注册管理办法》及相关法律规定中的专利链接制度，顺利通过药品行政审批程序，而且应做到仿创结合，在原研药的基础上寻找新的创新点，逐步建立起自身的专利保护网络。

Bolar例外 仿制药 行政审批 专利链接制度 仿创结合

一、“Bolar例外”条款的起源及发展状况

“Bolar例外”条款起源于美国的Roche Product.Inc. v. Bolar Pharmaceutical Co.案。Bolar公司为了赶在Roche公司所拥有的一件安眠药有效成分“盐酸氟西泮”专利到期之后及时推出其仿制产品，在该产品专利期限届满前，通过对少量专利药品进行试验来收集审批所需要的数据。1983年7月28日，Roche公司对Bolar公司的行为提起了专利侵权诉讼，美国纽约东区地区法院认为：专利保护期届满前禁止进行研发商用该专利药品的试验等于延长了该专利的保护期。以此判定被告Bolar公司的试验行为不构成专利侵权。Roche公司提起上诉，美国联邦巡回上诉法院认为：专利保护期限届满前禁止仿制药的试验研究确实变相延长了专利保护期，但是，现行法律并没有此行为不构成专利侵权的相关规定，而对药品进行生物等效性试验是有商业目的的，不属于专利法中的不视为侵权的试验性使用，判定Bolar公司侵权。①袁红梅， 尚丽岩， 董丽. 中美“Bolar例外”及其对制药产业影响的比较［J］. 中国医药工业杂志，2010， 41（10）： 786-790.

这一判决结果引起了仿制药生产厂家的强烈反应，仿制药生产厂家积极游说国会，并最终促成了《药品价格竞争与专利期限恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984，又称Hatch-Waxman法案）的诞生，其规定：“ 如果单纯是为了完成和递交联邦法律所要求的制造、使用和销售药品、兽用药与生物制品所需的合理相关信息而进行的相关行为，不构成侵权。”该法案对以往的非营利目的的“试验性使用”豁免原则进行了根本性的修改。尽管仿制药生产厂家的试验行为带有明显的营利目的，它们的试验行为也未经专利药品生产厂家许可，但其制造、使用、许诺销售或销售的行为并不侵犯专利权，只要是以向美国食品药品监督管理局（FDA）提交相关数据信息为目的即可。随后Hatch-Waxman法案第202条被编入美国法典35U.S.C.§271（e）（1）中，也即美国专利法中的“Bolar例外”条款：“在美国制造、使用或销售药品，需要依照联邦药品管理法的规定提交相关研发信息，仅仅为满足联邦法律对提交数据的规定而进行的相关行为，如在美国本土制造、使用、许诺销售或销售专利药品或将专利药品进口至美国本土不认为是专利侵权行为。”而在随后的美国司法实践中，“Bolar例外”条款的适用范围越来越宽松。2005年，在Merck v. Integra案中，美国联邦最高法院甚至提出：考虑到药品筛选的高失败概率，即使没有将临床前研究中收集的信息提交给FDA，只要该信息适合于在FDA正规程序中提交，就可以适用“Bolar例外”条款。②单伟光， 沈锡明， 孙国君.“ Bolar例外” 的由来及对我国仿制药企业的影响［J］. 新西部（下半月）， 2009（8）： 252.

由于“Bolar例外”条款在美国获得了巨大的成功，因此，其他国家和地区也相继效仿。

德国在1981年的专利法中制定了试验性使用例外，即专利法第11条第2款规定：“就专利保护标的所为之试验目的行为，不为专利权效力所及。”然而，对于药品以上市为目的而进行的各阶段的临床试验是否适用该试验性使用例外条款，在德国仍有很大争议。自1996～2001年之间，德国联邦最高法院和宪法法院通过Klinische Versuche I案和 Klinische Versuche II案逐渐建立起适用于“Bolar例外”的特殊规则。法院判决认为：在专利期限届满前使用某专利药品进行试验获得信息（无论该信息是关于该药品未受到专利保护的第二适应症还是关于该药品受到专利保护的相同适应症），即使目的是为了取得上市批准的数据的行为，也属于试验性使用例外，不构成侵权。该判决为在专利期限届满前对专利药品进行仿制试验不构成侵权打开了大门。③赵烽 . 中国的选择： 药品专利权的“Bolar例外”［J］. 产业与科技论坛，2008， 7（6）： 97-98.2005年9月6日正式生效的德国新专利法引入“Bolar例外”条款，其允许对药品有营利目的（上市销售）的试验行为适用试验性使用例外条款，明确扩充了传统意义上“试验”的含义。试验行为不仅包括非营利目的的试验行为，也包括以营利为目的的试验行为。④楼杜鹃. 药品专利Bolar例外条款的发展和应用［J］.中国发明与专利，2011（7）： 80-82.

与美国和德国相同，日本专利法第69（1）条同样规定了试验性使用例外，即“专利权的效力，不涉及目的在于试验或研究的专利发明的实施”，然而该条款并没有明确何种行为可以构成试验或研究行为，致使长久以来对于在专利期限届满前使用专利药品进行仿制试验是否构成侵权，日本法院的判决常常存在争议。直至1999年4月，在大冢制药株式会社诉Towa Yakuhin K. K一案中，日本最高法院一致确认东京高等法院的判决：为获得销售一种专利药品的仿制药的许可之目的而使用专利发明并不是专利侵权，日本试验性使用例外庇护诸如为满足行政审查目的而需要的活动。这表明日本承认了“Bolar例外”的特殊规则。此外，法院进一步声明：超出满足药品上市所要求的范围的行为，例如以在专利期限届满后销售为目的而生产专利药品的行为是禁止的。⑤杨莉， 李野， 杨立夫. 药品专利保护的Bolar例外研究［J］.中国新药杂志，2007， 16（15）： 1145-1148.

此外，加拿大、阿根廷、以色列、澳大利亚以及马来西亚等国家也纷纷引入“Bolar例外”原则。这表明，“Bolar例外”原则的制度价值已经为大多数国家所认可，这一制度设计平衡了专利权人与社会公众的利益。⑥杨莉， 李野， 杨立夫. 药品专利保护的Bolar例外研究［J］.中国新药杂志，2007， 16（15）： 1145-1148.

二、《专利法》“Bolar例外”条款

据中国医药工业信息中心测算，2015年中国仿制药市场规模约为8436亿元，2010～2015年复合年均增长率约为13.26%。2020年我国仿制药市场规模预计可达14116亿元，2015～2020年复合年均增长率预计约为11%。⑦中国医学科学院药物研究所，等. 中国仿制药蓝皮书（2016年版）［ M］.北京： 中国协和医科大学出版社， 2016： 23-25.

我国是仿制药生产大国，支持国民健康需求的基本药品中有90%以上需要依靠仿制，西药专利的83%来自国外，这在世界制药产业中是少有的。⑧那力， 何志鹏， 王彦志. WTO与公共健康［M］. 北京： 清华大学出版社， 2005： 261-262.正是由于中国医药产业的特殊性和《专利法》中对于“Bolar例外”规定的空缺，国外一些医药专利权人已针对中国仿制药生产厂家提出过“Bolar例外”诉讼。

2000年，葛兰素史克（中国）投资有限公司诉西南合成制药股份有限公司专利侵权案件中曾涉及“药品的临床试验是否构成侵权”这一问题。当时由于法律的缺位，重庆市中级人民法院一审判决中未就新药临床试验是否构成专利侵权作出正面回答，但全额支持了原告损害赔偿的诉讼请求，而该损害赔偿数额正是基于被告新药临床试验期间为了新药注册而使用专利从而给原告造成的损失计算出来的。⑨吴玉和. 专利药品的新药临床实验不构成专利侵权?［J］. 中国专利与商标， 2007（2）： 58-59.

2006年北京市第二中级人民法院针对日本三共株式会社诉北京万生药业有限公司“奥美沙坦脂片”药品专利侵权案作出一审判决，认定万生药业有限公司为了获得临床试验用药而使用三共株式会社的专利方法生产药品，以及使用这些药品进行临床试验和相关申报注册活动的行为，不构成专利侵权。根据该判例中所确定的审判标准，2007年北京市第二中级人民法院又针对同样情形的美国礼来公司诉甘李药业有限公司“双时相重组赖脯胰岛素注射液75/25”药品专利侵权案，作出了不侵权判决。⑩蒋洪义. 两难困境中的无奈选择： 评中国首例“Bolar例外”判例中的法律适用问题［J］. 中国专利与商标，2007（4）： 35-37.

时隔六七年的两种完全不同的判决体现了中国在“Bolar例外”问题上观点的转变，但也暴露了当时《专利法》在应对“Bolar例外”时无法可依的尴尬境界。“Bolar例外”条款的法律缺位，使得中国的药品生产厂家的发展面临越来越多的障碍，也使得《专利法》险些成为发达国家实施专利垄断的工具。

正是为了避免这一结果，2008年修改的《专利法》第69条第（5）项规定了以下抗辩：为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不构成侵权。例如，A药厂获得某药品专利，专利的保护期将于2018年5月1日到期。B药厂准备于2018年5月1日以后制造并销售该药品。但是，由于药品属于特殊商品，B药厂制造的该药品在上市销售之前，必须进行大量的试验并将试验结果报经国家食品药品监督管理总局审批：一是对临床试验之前进行的非临床安全性评价结果的审批；二是对临床研究结果的审批。如果《专利法》不规定“Bolar例外”条款，B药厂就只能在2018年5月1日之后，在专利权保护期限届满后再进行审批行为，而审批程序可能会持续好几年，而获得审批之前B药厂生产的药品是不能上市销售的。如此，在随后这好几年中，只有A药厂生产的药品可以上市销售（因为其早已经通过国家食品药品监督管理总局的审批），A药厂销售的药品就独此一家，别无分店，这就变相延长了A药厂的专利保护期限，剥夺了B药厂在A药厂专利权终止后及时将其竞争产品投放市场的合法权利，其结果明显不利于维护公众的利益。

三、“Bolar例外”条款与行政审批

需要强调的是，《专利法》第69条第（五）项中允许进行的行为都只能是为了提供行政审批所需要的信息。除此之外，行为人在专利保护期限内进行的任何其他为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售和进口行为都将构成对专利权的侵犯。

其中所称“信息”的含义和范围，应当适用《药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》的规定，即该信息主要是那些用于评价药品的安全性、有效性、质量可控性的信息，包括例如非临床安全性研究信息（包括制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究等）和临床研究信息（包括临床试验和生物等效性试验）。

其中所称“行政审批”是仅指中国药品审评机构（即国家食品药品监督管理总局）进行的审批，还是也包括其他国家的药品审评机构进行的审批呢？中国药品审评机构在进行行政审批的过程中是否考虑药品的专利申请情况呢？

第一个问题，在《专利法》及其他相关法律中难以得到答案。考虑到加拿大专利法有关条文明确规定也包括外国的行政审批，而且经WTO的争端解决程序已经被认定为不违反与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）的规定，因此将《专利法》第69条第（5）项的规定解释为涵盖外国药品管理机构进行的行政审批并无不妥。从鼓励并支持中国制药企业走出国门、迈向世界的角度出发，采用这样的解释立场对中国较为有利。①尹新天. 中国专利法详解（缩编版）［M］. 知识产权出版社. 2012， 9： 641.

针对第二个问题，2017年的《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》第1条规定如下：“建立药品专利链接制度。药品注册申请人在提交注册申请时，应提交其知道和应当知道的涉及相关权利的声明。挑战相关药品专利的，申请人需声明不构成对相关药品专利侵权，并在提出注册申请后20天内告知相关药品专利权人；相关药品专利权人认为侵犯其专利权的，应在接到申请人告知后20天内向司法机关提起专利侵权诉讼，并告知药品审评机构。药品审评机构收到司法机关专利侵权立案相关证明文件后，可设置最长不超过24个月的批准等待期；在此期间，不停止已受理药品的技术审评工作。在批准等待期内，如双方达成和解或司法机关作出侵权或不侵权生效判决的，药品审评机构应当根据双方和解或司法机构相关的生效判决不批准或批准药品上市；超过批准等待期，司法机关未作出侵权判决的，药品审评机构可以批准药品上市。受理的药品申请，申请人未声明涉及相关专利，而专利权人提出侵权诉讼的，药品审评机构根据司法机关受理情况将该申请列入批准等待期。药品上市销售引发知识产权诉讼的，以司法机关判决为准。”因此，药品审评机构的任务仅仅是代表公众对药品的安全性、有效性以及质量可控性进行评价，对于申请注册的药品是否侵犯他人的专利权，无法作出准确的判断，也不具有判断药品专利是否侵权的职能。所以，中国、美国等大多数国家均要求药品注册申请人而不是药品审评机构对申请药品所涉及的专利情况负责。当涉及实际的专利冲突时，药品专利链接制度仅仅需要激活使法院处理当事人之间的专利纠纷的法定条件，将侵权诉讼留给法院去解决，而不是在药品专利链接程序中作出注册申请的药品是否侵权的结论。

此外，《专利法》第69条第（5）项并没有限定在专利权保护期限的何种阶段才允许进行规定的行为，《药品管理法》和《药品管理法实施条例》也没有相关内容的规定。但是2007年《药品注册管理办法》第19条规定：“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。”其中“专利期届满前2年内”的规定存在极大的不确定性，对注册申请人的申请时间的界定没有保障。上述规定是建立在“专利期届满时间是确定的”这一基本假设前提下的。然而，我国《专利法》第44条第1款规定：“有下列情形之一的，专利权在期限届满前终止：（一）没有按照规定缴纳年费的；（二）专利权人以书面声明放弃其专利权的。”《专利法》第45条规定：“自国务院专利行政部门公告授予专利权之日起，任何单位或者个人认为该专利权的授权不符合本法有关规定的，可以请求专利复审委员会宣告该专利权无效。”因此，对于专利权在预期的专利期届满前失效的情况，“专利期届满前2年”如何开始计算？我国相关制度都没有作出明确的规定和解释，这必然会导致实践操作过程中的混乱，申请人无法知晓在上述情况下何时可以提出药品注册申请。因此，“专利期届满前2年内提出注册申请”的规定似乎丧失了其应有的作用。

也许正是基于这种考虑，2016年公开征求意见的《药品注册管理办法（修订稿）》第129条规定“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以提出上市申请 ”中删除了“在该药品专利期届满前2年内提出注册申请”的规定。删除该规定，表明申请人可以尽可能早地准备好行政审批所需要的信息，而不受2年时间的限制，但是可能产生新的问题：由于药品审评机构对于申请注册的药品是否侵犯他人的专利权，无法作出准确的判断，也不具有判断药品专利是否侵权的职能，并且我国相关制度中并没有规定申请人未提供相关专利声明或提供的专利声明不真实时所需承担的法律责任，所以可能存在申请人在药品专利仍有相当长的存续期（例如10年）时假借“上市申请”之名，而行“以销售为目的生产专利药品”之实，从而造成药品专利权人巨大的经济损失。因此，笔者认为，除了应明确规定药品审评机构对专利声明负有审查责任，并且对于提供专利声明的申请人也应该规定相应的法律责任之外，对于他人已获得中国专利的药品，可以要求申请人按照以下几种情况分别提出上市申请：（1）对于药品专利权仍处于存续期间的，申请人可以在该药品专利期限届满前一定时间（例如2年）内提出上市申请；（2）对于药品专利权因未按照规定缴纳年费的或专利权人以书面声明放弃其专利权而导致专利权在期限届满前终止的，申请人可以在国务院专利行政部门发出相关专利公告后提出上市申请；（3）对于药品专利权被宣告无效，药品专利权人在收到专利复审委员会宣告药品专利权无效的审查决定之日起三个月内未向人民法院提起诉讼的，则该审查决定生效，此时申请人可以在该审查决定生效后提出上市申请；（4）对于药品专利权被宣告无效，药品专利权人在法定期限内向人民法院提起诉讼的，申请人可以在人民法院作出维持专利复审委员会审查决定的生效判决后提出上市申请；若人民法院撤销了专利复审委员会审查决定，或者在该药品原有专利期届满前一定时间（例如2年）时人民法院仍未作出生效判决的，申请人可以在该药品原有专利期届满前一定时间（例如2年）内提出上市申请。

四、仿制药研发的未来出路

1.充分利用“Bolar例外”条款

2008年修改的《专利法》加入“Bolar例外”条款之后，我国广大仿制药生产厂家应当合理利用“Bolar例外”规则证明其仿制药不构成对相关药品专利侵权，充分运用《药品注册管理办法》及相关法律文件中的专利链接制度，尽可能早地（新的《药品注册管理办法》还未公布，根据现行法律规定为专利期届满前2年内）准备好行政审批所需要的材料（包括其知道和应当知道的涉及相关专利权利的声明），以便顺利通过药品行政审批程序，同时在提出注册申请后应及时告知相关药品专利权人，以便维持公平有序的市场环境。由此可见，“Bolar例外”条款的引入，对于我国广大仿制药生产厂家来说，无疑是一个良机，为在专利保护期限届满前鼓励中国仿制药产业发展，避开与原研药的跨国公司在专利上的摩擦，避免侵权诉讼，以及满足社会大众尤其是中低收入群体的药品需求，提供了明确的法律依据，影响深远。

2.仿创结合保护自己的创新点

仿制药生产厂家不应仅仅立足于仿制，还应强调仿创结合，在药物研发的过程中对创新点及时进行专利保护。仿制药生产厂家可以申请新的制备方法专利，寻找新剂型、新晶型、水合物、溶剂化物等新创新点进行专利保护，逐步建立起自身的专利保护网络。

例如，在百时美施贵宝的原研药紫杉醇注射剂（商品名为泰素）的基础上，2003年绿叶制药集团有限公司开发了紫杉醇脂质体新剂型（商品名为力扑素），解决了紫杉醇以下溶解性问题：紫杉醇本身难溶于水，为了做成注射剂，不得不在药物中添加表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油，但该溶剂会引起多种毒副反应。绿叶制药集团有限公司为解决了上述问题而发明了脂质体新剂型，从而获得了巨大的经济效益。2014年中国药学会样本医院销售数据库显示，力扑素销售额为7.5亿元，份额远超原研药。

又如，全球仿制药巨头以色列梯瓦（Teva）制药公司仿制辉瑞子公司法玛西亚普强公司（Pharmacia &Upjohn）的专利药品“利奈唑胺”（linezolid）。虽然年销售额超过14亿美元的利奈唑胺的专利将于2021年到期，但是梯瓦制药公司却早早地开始了药物的改进研究工作，在原研药的30余件授权专利（例如，US6514529：唑烷酮片剂；US6559305：利奈唑胺-晶型II）基础上，2005年开始申请多件专利（例如，US20080045707A1：利奈唑胺中间体的制备方法；EP1749517A1：包含利奈唑胺 IV型的稳定药物组合物）。2009年12月，梯瓦制药公司发起无效宣告请求，2010年1月遭遇辉瑞的侵权诉讼，最终于2012年5月29日和辉瑞达成和解协议，2015年梯瓦制药公司的首仿药成功上市。

总之，仿制药生产厂家需积极掌握行业动态，充分利用“Bolar例外”条款，积极仿制出安全、有效的药品，施惠于公众，以求产生多赢效应。同时，在开发仿制药的同时，仿制药生产厂家也需提高自主创新能力，加强知识产权保护意识，构建具有自身特色的专利战略管理模式，在借鉴国际经验的基础上，仿创结合、积极研发新药，逐步构筑起一个以基本专利联合外围专利形成的完整的专利保护网络，使我国广大仿制药生产厂家在未来的医药行业竞争中立于不败之地。

北京康信知识产权代理有限责任公司。