膳食脂肪酸与心血管疾病关系的研究进展

韩文静，从仁怀，陈 鹏，邓乾春，肖凌云*，黄泽波*

(1广东药科大学生命科学与生物制药学院，广州 510006； 2无限极(中国)有限公司，广州 510663； 3油料脂质化学与营养湖北省重点实验室，武汉 430062)

膳食脂肪酸与心血管疾病关系的研究进展

韩文静1，从仁怀2，陈 鹏3，邓乾春3，肖凌云2*，黄泽波1*

(1广东药科大学生命科学与生物制药学院，广州 510006；2无限极(中国)有限公司，广州 510663；3油料脂质化学与营养湖北省重点实验室，武汉 430062)

综述了近年来关于膳食脂肪酸与心血管疾病关系的研究进展。

心血管疾病；动脉粥样硬化；脂肪酸；不饱和脂肪酸；共轭亚油酸；反式脂肪酸

2013年全球因心血管疾病(CVD)死亡的人数达到1 750万，占死亡总人数的30%，预计到2020年CVD死亡人数将接近2 500万人[1]。我国心血管疾病死亡率上升趋势也比较明显，占我国居民疾病死亡总数的四成以上[2]。

目前已知膳食脂肪酸与CVD的发生密切相关。1950年Gofman等[3]发现动脉粥样硬化性心脏病与血浆脂蛋白类型有密切关系，并且首次提出膳食脂肪酸在二者的关联性中发挥重要作用，但膳食脂肪酸对CVD的作用一直存在争议。本文对近年来有关膳食脂肪酸与CVD关系的研究进展进行综述。

1 饱和脂肪酸

膳食饱和脂肪酸(SFA)一直被认为是CVD最主要的影响因素之一，过多摄入SFA能增加CVD的发生风险[4]。美国心脏病协会在1957年的心脏健康饮食指南中提出，为了保障心血管健康，应该少摄入SFA和多补充富含不饱和脂肪酸的食物。最近AHA再次强调SFA的摄入量应该小于每日总能量摄入的7%。

多数研究认为，SFA能够通过影响血脂水平促进CVD的发生发展。Keys等[5]对7个国家人群的调查结果及后续长期和短期的人群试验，也证实了膳食SFA能够改变血浆胆固醇水平，对CVD的发展产生不利影响[6-7]。但近期对膳食SFA加剧CVD发展的结论出现了越来越多的争议。例如，增加富含SFA的奶制品摄入，不仅不会增加甚至可能还会降低CVD的发病风险[8]。非洲Maasai的饮食中富含高胆固醇和SFA，但当地人血清胆固醇水平和心血管事件的发生率都比较低[9]。Siri-Tarino等[10]在对21个前瞻性组群进行的研究中，通过Meta分析发现膳食SFA的摄入量与CVD或冠心病(CHD)的发病风险之间并无明显关联，因而正式提出了SFA对CVD危害性的质疑。Jakobsen等人[11]进行的膳食SFA替换试验同样说明了这个问题，他们的结果显示，当将由SFA提供的能量从占总供能量的12.9%降低到7.9%并以碳水化合物替代补充这部分能量后，CVD发生的风险增加了7%但死亡率并无变化。另一研究发现，使用低血糖指数的碳水化合物替换SFA后CVD的发生风险并无改变，而使用高血糖指数碳水化合物替代SFA后心肌梗塞的发生风险增加了33%[12]。因此，Siri-Tarino等[13]提出，有关SFA对CVD具有危害性的结论事实上可能并不是由于SFA本身对疾病的不利影响，而有可能是因为对照组的成分、剂量等因素对心血管系统具有一定的保护作用。

虽然有关SFA对CVD的影响目前尚未完全取得共识，但最近的这些发现至少说明膳食SFA可能并不是导致CVD的首要因素。同样，在实验研究或日常生活中使用其他能量供给物替换SFA需要谨慎，至少不能轻易使用碳水化合物替代。

2 单不饱和脂肪酸

自然界单不饱和脂肪酸(MUFA)含量丰富，在橄榄油中，MUFA含量高达80%以上，其主要成分为ω-9 MUFA类的油酸[14]。目前普遍认为MUFA能够降低CVD风险，其中具有代表性的例子是地中海饮食结构对CVD的影响。地中海人群摄入相当高供能比例的脂肪，占总能量供应量的33%～40%，但当地人群动脉粥样硬化等CVD的发病率却很低。研究发现，该地区膳食富含橄榄油，其中MUFA的供能比达16%～29%，因此有关MUFA的心血管保护功效引起了研究者的广泛重视[15]。

不少研究证实，MUFA具有调控血脂的功效。例如，Clarke等[16]早期进行的一项Meta分析结果显示，当人体摄入总能量的5%用MUFA替代补充后，血清总胆固醇水平下降了3%～4.5%，其中下降最多的是低密度脂蛋白(LDL)水平。Jebb等[17]的研究也发现，用MUFA替换SFA后，总胆固醇(TC)水平和LDL水平显著下降。近期的一项干预实验发现，当9.5%由SFA提供的能量被MUFA替换后，血浆中TC水平下降了8.4%，LDL水平下降了11.3%，CVD发生风险也显著下降[18]。许多其他研究也使用Meta等方法进行分析，从不同角度证实了MUFA具有调节血脂的功效[19]。

除了能够调节血脂水平以外，MUFA还具有降低血压、调节代谢等作用。通过对比摄入富含SFA和富含MUFA饮食的人群血压变化，发现膳食补充MUFA能够使收缩压明显下降[18]。Schwingshackl等[20]的研究也报道了高MUFA饮食(大于12%的供能)能够显著降低收缩压和舒张压，并且能减少脂肪含量。近年来的一项长期调查表明，膳食MUFA能够降低中老年男性的收缩压和舒张压，显著降低脉搏波传导速度，缓解血管硬化[21]。有研究表明，使用MUFA替代SFA后，MUFA对IL-1β介导的胰岛素抵抗和脂肪功能紊乱具有一定改善作用[22]。

到目前为止，大部分研究认为MUFA具有一定的心血管保护作用，但也存在争议。例如，Jakobsen等[12]通过对11个群组数据进行Meta分析发现，使用MUFA替换SFA后CVD发病风险并无明显变化。由于MUFA对CVD的影响尚无定论，使用膳食MUFA替代SFA对CVD的改善作用还有待进一步研究[23]，但至少迄今为止还没有发现MUFA对CVD产生不良影响的结果[24]。

3 多不饱和脂肪酸

目前多数观点认为在摄入总能量不变的情况下，增加膳食中总多不饱和脂肪酸(PUFA)的摄入量能够维护心血管健康。在人群随机试验中，当受试者摄入总PUFA含量达到能量供应总量的10%～21%时，与PUFA摄入量相对较少的人群相比，其CVD风险降低17%左右[25]。研究还发现，以PUFA等能量替代碳水化合物或其他脂肪酸能够降低血浆TC/ HDL比例和LDL水平[26]，同时PUFA还具有改善胰岛素抵抗、降低系统性慢性炎症发生等作用[27]。

目前学术界普遍认为ω-3 PUFA对心血管系统具有保护作用。例如，深海鱼油等生物油脂富含ω-3 PUFA，其降低CVD发病风险的作用已被多项研究证实[28]。ω-3 PUFA能够通过降低血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白(VLDL)水平、提高HDL水平、减少apoB生成以及缓解血压和血小板聚集等作用来降低CVD发生风险，同时还具有抑制炎症反应、保护血管细胞、降低氧化损伤等多种功效[29]。Delgado-Lista等通过21项临床试验和随机对照研究的Meta分析发现，膳食补充ω-3 PUFA超过6个月能够将总心血管事件的发生率降低10%、CVD死亡率降低9%[30]。虽然膳食补充ω-3 PUFA对心血管的改善作用获得多数认可，但也存在争议。Kotwal等[31]对20个随机实验进行Meta分析发现，补充ω-3 PUFA仅对血管性死亡可能有一定的改善作用，对冠状动脉事件并不能发挥积极的控制效果，对脑血管事件和心律不齐也没有显著影响。另一项跟踪调查试验发现，针对具有高CVD风险和血糖代谢紊乱的病人按900 mg/d补充ω-3 PUFA，CVD发生率和死亡率并未受到显著影响[32]。Roncaglioni等[33]进行的临床试验同样表明，具有较高CVD发病风险的人群在服用ω-3 PUFA之后，其CVD的发病率和死亡率也未发生变化。

大多数研究认为，增加ω-6 PUFA摄入可以通过改善LDL、TC、HDL水平和TC/HDL比例而降低CVD发生的风险[28]，同时还能改善血压和胰岛素抵抗状态[34]。AHA在2009年总结相关材料后得出结论，与未摄入ω-6 PUFA的人群相比，摄入供能比为5%～10%的ω-6 PUFA后冠心病的发生风险显著降低[34]。Mozaffarian等人[28]分析8项随机实验发现，用ω-6 PUFA替代补充由SFA提供的占总供能5%的能量后，冠心病的发生风险能够降低10%，效果比ω-3 PUFA更好[35]。但与ω-3 PUFA类似，也有学者对ω-6 PUFA降低CVD风险的作用提出不同意见，表示膳食补充10%的ω-6 PUFA会增加CVD的发生风险，其原因可能与ω-6 PUFA增加促炎反应和氧化损伤作用有关[36-37]。另外，由于在ω-6 PUFA代谢通路中的花生四烯酸途径可以产生一系列与炎症反应密切相关的物质[38]，有研究发现，摄入过多ω-6 PUFA会增加血液黏度，使LDL和VLDL更容易受氧化，尤其是在伴随着低ω-3 PUFA摄入的情况下，不良作用更为明显[36]。因此，ω-6 PUFA使用的安全性问题尚待进一步考证。Willett[39]提出，ω-6/ω-3比例是考察PUFA摄入量与CVD关系的一个重要指标，认为降低ω-6/ω-3比例对CVD有保护作用。Russo等[37]的研究也发现，将ω-6/ω-3比例降低至4：1时，CVD死亡率能够大大降低。但由于ω-6 PUFA系列的LA和ω-3 PUFA系列的ALA都是必需脂肪酸，因此保持两者都平衡摄入对人体健康至关重要。目前在西方饮食中ω-6/ω-3的比例多数维持在10：1～20：1，为控制CVD发生的风险西方对膳食油脂的调控也主要集中在增加ω-3摄入，或将膳食中的ω-6 PUFA替换成ω-3 PUFA。

此外，omega-3指数是新出现的与PUFA和CVD风险相关的评价指标，同时也是冠心病死亡风险评价的重要指标。omega-3指数是指血红细胞膜(DHA+EPA)/总脂肪酸，反映的是膳食习惯中ω-3 PUFA摄入水平。血红细胞中低水平的DHA+EPA与心脏性猝死有密切关联。通过分析omega-3指数与CVD的关联性发现，当omega-3指数≥8%时，CVD的发病率较低，处于良好的心血管保护状态[40]。

4 反式脂肪酸

国际卫生组织和大多数国家食品健康监管行业都要求对食品中的反式脂肪酸(TFA)进行含量控制，但近期有研究表明，并不是所有的TFA都会危害心血管健康。尽管工业来源的反油酸会加剧动脉粥样硬化的发生发展，但研究指出，天然动物来源的异油酸却具有抑制斑块形成的功效[41]。另一项流行病学调查也发现了类似的现象，即增加动物来源的TFA摄入并不增加冠心病的患病风险[42]。研究者推断，天然来源的反式脂肪酸可以在体内代谢的过程中通过去饱和转化成为共轭亚油酸，发挥心血管保护作用。由于不同类型的反式脂肪酸常具有不同的结构和功能，体内作用机制也不同，因此有关反式脂肪酸对CVD的作用还有待进一步开展研究，但现有结果表明至少并不是所有的反式脂肪酸都是有害的。

5 共轭脂肪酸

在共轭脂肪酸中研究最多的是共轭亚油酸(CLA)。CLA来源于奶制品、乳酪、肉类等，主要来源为反刍动物肉类如牛肉和羊肉[43]。共轭亚油酸也属于反式脂肪酸，由于研究结果相对独立，这里单独列出进行探讨。

动物实验结果表明，补充CLA能够降低胆固醇、甘油三酯和LDL水平，增加HDL水平，具有良好的抗动脉粥样硬化的功效[44]。CLA可能通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体、胆固醇调节元件结合蛋白和胆固醇调节元件结合蛋白裂解蛋白等起到调节脂代谢的作用[45]。不少临床研究也发现CLA对人类CVD具有一定程度的保护作用。CLA主要通过控制CVD危险因素发挥保护心血管作用，例如CLA与雷米普利联用能够增强雷米普利对肥胖高血压患者血管紧张素原的调节作用，增强药物降血压功效[46]；t10，c12-CLA能够通过激活血管内皮型一氧化氮合酶控制高血压的发生发展[47]。但由于CLA对CVD的改善作用缺乏直接证据，尚存在较多争议。大部分临床试验中CLA并未显示出调节脂质代谢或保护心血管的相关功效，部分研究发现，CLA甚至会通过降低HDL的水平促进CVD的发生发展[48-49]。由于不同CLA异构体在功能和代谢上有较大区别，这可能是造成有关CLA对CVD的作用未得出统一结论的重要原因。在Riserus等[50]进行的随机双盲试验研究中，与安慰剂对照相比，t10，c12-CLA单独干预组出现了HDL水平降低的现象，而CLA混合物干预组(t10，c12-CLA和c9，t11-CLA混合)和c9，t11-CLA组却对血脂水平没有影响。研究还表明，将c9，t11：t10，c12-CLA按50：50混合能够显著升高抗炎因子IL-10水平、降低促炎因子TNF-α、IL-1β水平[51]，而按80：20比例混合能够显著降低单核细胞粘附以及CD11a和CD11b的表达[52]。这些结果说明不同比例的CLA混合物对CVD具有不同的调控作用，不同的CLA异构体功能也具有一定差异。此外，由于工业合成的CLA中有40%～45%为t10，c12结构，而天然肉类(如牛肉)的CLA中80%以上为c9，t11结构，这可能是导致在不同研究中CLA功效出现差异的重要原因(多数实验采用的是工业合成的CLA)。

综上所述，在一些动物模型中CLA具有较好的血管保护功效，但在人群中CLA的功效还有待进一步研究。CLA的异构体类型及比例对其功效可能具有较大影响。

6 结论

在过去进行的膳食脂肪酸与心血管疾病关联性方面的研究得出了差异较大甚至完全相反的结论。首先，由于FA种类众多、结构复杂并且主要来源于日常膳食，很难做到像单一分子药物一样精确控制用量和食用依从性。其次，在实验过程中，在兼顾能量平衡的基础上设置实验对照组较难控制完美，调查研究结果也较易受饮食、年龄、人群状态等因素影响。同时，使用不同的评价指标也可能会影响实验结论。此外，对过去实验研究中的方法、数据和结论需要仔细推敲[53]，例如早期一项研究认为ω-6 PUFA不能降低CVD的发生风险[54]，但事实上其研究中使用的ω-6 PUFA主要来源于红花油人造黄油，而红花油人造黄油中常含有大量的氢化植物油和反式脂肪酸，因此并不能排除这些产物在一定程度上影响其实验结果。单纯认为过度的脂肪摄入会促进心血管疾病的发生是不准确的，但有关膳食脂肪酸在心血管保护方面的研究还需要进一步加强。◇

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(责任编辑 李婷婷)

Effects of Dietary Fatty Acid on Cardiovascular Disease

HAN Wen-jing1，CONG Ren-huai2，CHEN Peng3，DENG Qian-chun3，XIAO Ling-yun2，HUANG Ze-bo1

(1School of Biosciences and Biopharmaceutics，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2Infinitus (China)Company Ltd，Guangzhou 510663，China；3Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China)

This paper reviewed recent research advancements on the relationship between dietary fatty acid and cardiovascular disease.

cardiovascular disease(CVD)；atherosclerosis；fatty acid(FA)；unsaturated fatty acid(UFA)；conjugated linoleic acid(CLA)；transfatty acids(TFA)

国家自然科学基金项目(项目编号：31371766)；广东普通高校国际暨港澳台合作创新平台及国际合作重大项目(项目编号：2015KGJHZ022)。

韩文静(1991— )，女，在读硕士，研究方向：天然产物活性。

*共同通信作者：肖凌云(1988— )，女，博士，研究方向：功能油脂与代谢性疾病；黄泽波(1965— )，男，博士，教授，研究方向：衰老及相关疾病。