下肢缺血再灌注损伤治疗的研究进展

姜榆，乔彤，汤文浩

1.东南大学医学院，江苏南京210009；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏南京210008

下肢缺血再灌注损伤治疗的研究进展

姜榆1，乔彤2，汤文浩1

1.东南大学医学院，江苏南京210009；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏南京210008

缺血再灌注损伤（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）一般分为缺血期、再灌注期两个时间周期，其相关发病机理目前还不是十分清晰，但氧化损伤学说目前普遍被认可。IRI损伤与生物体内的自由基产生的氧化应激反应密切相关，氧自由基能够与蛋白质、核酸等生物大分子结合，从而对生物体造成破坏，引发免疫炎症反应，从而出现缺血再灌注损伤。该文对IRI的发生机理进行了探讨，并归纳了抗氧化剂、抗炎剂、下肢IRI造成的远端器官组织的治疗方法，期望能够给下肢IRI的治疗提供一定的借鉴和参考。

下肢缺血再灌注；抗氧化剂；抗炎剂；研究进展

1 IRI的发生机制

肢体IRI的发生周期一般为缺血期、再灌注期两个周期，由不同因素引发的肢体动脉损伤都可能会导致患者的肢体机体出现不同程度的缺血情况，随着患者机体缺血时间的不断延长，受损组织内三磷酸腺苷被消耗殆尽，并产生大量氧自由基以及脂质过氧化产物，机体所产生的大量氧自由基不能够被静脉回流作用清除，造成微血管内皮细胞的损伤[1-4]，对远端组织的灌注造成了一定的影响，增加了对机体的损伤[5]。另外，在受损的肌肉中，大量的过氧化氢会不断积累，造成骨骼肌细胞的坏死与病变。处于这一时期的患者在临床上可能会有关节僵硬、下肢感觉异常、肢体疼痛感加深等异常反应[6]。通过手术、药物等方法让患者进入再灌注期，较快速度和较高压力的血液会对机体细胞造成严重的损伤，使血管的通透性逐渐变大，大量的组织液通过渗透作用进入到组织间隙，明显提高组织内的张力。另外，血流的恢复能够将机体的酸性代谢产物、氧负离子、羟基自由基等有毒性有害物质输送到脑、肺以及肾脏等远隔组织器官，以及通过对中性粒细胞的激活造成远隔器官的破坏[7-9]。同时，组织的间隔压力、再灌注所产生的压力会引起骨筋膜室综合症，从而引发患肢进一步的血管痉挛，使肢体缺血现象变得更为严重，这一事件为再缺血期。

2 药物治疗

2.1 抗氧化剂

现阶段，下肢缺血及再灌注损伤的发生风险不断增加，对患者全身造成的影响也日趋严重。氧化损伤理论在缺血再灌注损伤的研究中广泛被人们认可，因此在近年的研究中，抗氧化剂作为快速、优质、高效、直观的治疗方法，普遍被应用于应对缺血再灌注所引发的氧化损伤以及患者全身炎症反应的研究中。线粒体作为细胞中产生ATP的主要细胞器，提供了细胞几乎全部的能量，同时，线粒体的电子传递链会产生大量氧自由基（ROS），在线粒体功能正常的情况下，这些氧自由基能被线粒体中的锰-超氧化物歧化酶（MnSOD）等抗氧化酶所分解，一旦线粒体功能出现损伤，线粒体发生肿胀甚至破裂，其中的氧自由基便被释放，造成细胞严重的氧化损伤。因此，保护线粒体的功能也成为研究缺血再灌注损伤的焦点之一。由于线粒体中存在能及时将氧自由基分解的抗氧化酶类，Thai P.Tran等[10]利用线粒体衍生超氧化物来研究其在下肢缺血再灌注损伤中的作用，发现其能有效保护下肢缺血再灌注后肌肉组织中线粒体的功能，防止线粒体肿胀破裂，减少ROS的产生，最终抑制组织的凋亡。另外，在该实验中，作者同时也证实了辅酶Q10作为脂溶性抗氧化剂，同样能够保护线粒体的电子传递链，抑制受损组织中线粒体ROS的产生，提高组织的抗氧化能力，最终抑制组织的凋亡。

氧自由基可以与生物大分子发生结合，让脂质产生过氧化反应从而产生MDA，较高含量的MDA能够反向促进脂质的过氧化，进一步的破坏细胞膜相关的组织结构，因此MDA也成为缺血再灌注损伤中重要的氧化损伤指标。Hossein Hosseinzadeh等[11]在研究小鼠下肢缺血再灌注损伤时，发现黑种草的成分之一，百里香醌能有效抑制MDA的产生，减少下肢氧化损伤，并且当剂量为80 mg/kg时，效果最为明显，可以作为潜在治疗方法。学者Tianlong Huang[12]以及徐辰[13]的研究同时发现，通过输注饱和氢盐水可以显著的减轻缺血再灌注损伤导致的细胞损伤和水肿，降低MDA等促氧化损伤物质的水平，同时也能显著减少炎性介质的发生，有助于毛细血管通透性的稳定，最终抑制组织的凋亡。这证明了饱和的氢盐水可以显著减少氧自由基给机体细胞带来的损伤，能够保护大鼠缺血再灌注所引发的组织器官损伤。李奇等[14]的研究表明，还原性谷胱甘肽（GSH）可以显著增加超氧化物歧化酶的活性（SOD），把血清丙二醛（MDA）的含量降低，缺血后对还原型谷胱甘肽进行处理可以显著减轻下肢IR的损伤，减少脂质的过氧化反应，两者的联合应用可以起到显著的保护功效。

抗氧剂一方面能够稳定线粒体功能，维持线粒体形态，减少线粒体中ROS的产生及释放。另一方面能与氧自由基及其产物发生作用，把生物体中的自由基的含量降低，并使其与生物大分子的结合几率减少，抑制其结合产物形成进一步的破坏作用，对生物体起到保护作用。

2.2 抗炎剂

在下肢手术中，医生常使用止血带进行手术止血。但是止血带松开后，往往会造成患者的下肢缺血以及再灌注损伤，引发大量的炎性反应，从而引发器官、组织等结构的损伤。有关的研究发现[15-16]，阿片类药物，尤其是应用高剂量的芬太尼能够很好地抑制炎性反应。在临床应用中，下肢手术完成、松开止血带后，机体组织会由于缺血再灌注可能引发大量氧自由基的产生，超氧阴离子会与不饱和脂肪酸相互结合从而引发DNA的断裂、蛋白质的变性，从而造成机体损伤反应[17-18]。患者下肢缺血再灌注有可能会导致中性粒细胞向损伤组织侵入，使得炎症因子得以释放。另外，还有可能会进一步激活NF—KB通路，促进血浆中炎症水平的表达，让炎症因子的浓度进一步升高[19-20]。所以应用有效的药物来减少血液中各种炎症因子的治疗策略在下肢缺血再灌注损伤的研究中具有十分重要的作用。

学者张海荣[21]观察了下肢缺血再灌注患者在通过阿芬太尼进行预处理之后，白细胞介素10(IL-10)、mRNA表达及其外周血白细胞介素-6(IL-6)的变化，发现术前使用低剂量的阿芬太尼处理下肢缺血再灌注的患者，能够显著抑制促炎性细胞因子的生成，有利于维持抗炎性细胞因子和促炎性细胞因子之间的相对平衡。

在炎症的早期诊断中，IL-8和IL-6对于机体炎症因子的诊断具有及其重要的意义。学者莫蓓[22]的研究发现，实验组患者在服用地塞米松后，患者体内的IL-8和IL-6的上升幅度显著下降，这是由于地塞米松可以引发生物体细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）下降，从而对体内IL-8和IL-6的表达起到抑制作用，进一步降低炎症反应，抑制白细胞的活性，最终减少氧自由基产生。地塞米松有助于膜稳定，降低了氧自由基反应给膜脂带来的损伤，另外，地塞米松还能够抑制创伤部位合成前列腺素的能力，降低氧自由基的生成，对局灶性缺血再灌注损伤的模型有一定的保护作用。

炎症反应是缺血再灌注损伤过程中较为主要的病理过程，一方面由缺血期刺激炎性因子的产生释放引起；另一方面也是最主要的原因，由于再灌注期产生大量的氧自由基，致使DNA断裂，蛋白质变性，诱导炎性细胞的浸润，使其产生大量炎性因子，另外还能激活NF-κB通路，进一步加剧炎症反应。因此，直接抑制炎性反应成为研究下肢缺血再灌注损伤最直接的思路，并且经过研究者们证实，这确实能够起到有效的作用。

2.3 下肢IRI造成的远端器官损伤的治疗

医源性缺血再灌注损伤风险与外科适应证密切相关，传统的损伤控制有关原理，比如对缺血时间进行控制，对缺血区域的组织温度进行降低，使用高渗盐水、谷胱甘肽等抗氧化剂，都有助于局部损伤反应的控制，但是对IR造成的远隔部位的器官损伤，上述方法并没有很有效的治疗效果。缺血再灌注过程中产生的氧化产物、有毒物质等随着复流的血液被输送到全身，造成远隔部位的器官损伤，通常肺脏是最易受累的器官，其次是心脏和肾脏。研究者们期望通过新的药物及方法发现治疗远隔部位器官损伤的方法。

2.3.1 下肢IRI引发的肺损伤在下肢骨骼肌缺血再灌注损伤的研究中，研究者们发现环氧合酶（COX）的亚型（COX-2）在生理状态下并不表达，只有在促炎因子的刺激下才会大量表达并起到进一步促进炎症反应的作用，并且COX-2也能造成远隔部位肺的损伤，因此COX-2也成为治疗下肢缺血再灌注及远隔部位器官损伤的理想靶点[23]。Liangrong Wang等[24]研究发现，利用COX-2的抑制剂NS-398处理下肢缺血再灌注的小鼠，其体内的COX-2表达量明显下降，并且能提高水通道蛋白AQP-1的表达量（研究证实AQP-1的表达能抑制肺损伤），抑制缺血再灌注造成肺的损伤。

在药物研究方面，Hamed Ashrafzadeh Takhtfooladi等[25]发现化痰药乙酰半胱氨酸以及血管扩张药己酮可可碱能够降低小鼠下肢缺血再灌注后MDA及ROS的产生，并且减轻肺部组织的损伤，这个结果也挖掘出乙酰半胱氨酸及己酮可可碱的其他疗效，期望能用于新的疾病领域。除了药物制剂的研究，激光治疗的方法也被用于研究下肢缺血再灌注引起的远隔器官肺的损伤。Mohammad Ashrafzadeh Takhtfooladi等[26]利用低强度的激光特定照射下肢缺血再灌注模型小鼠的右侧支气管，结果显示小鼠肺脏中氧化损伤指标MDA含量明显下降，而抗氧化指标超氧化物歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）和还原性谷胱甘肽（GSH）都有不同程度的升高，另外肺脏组织损伤也有明显下降，提示低强度的激光照射具有潜在的治疗下肢缺血再灌注引起的远隔器官损伤作用。

2.3.2 下肢IRI造成的心脏损伤在肢体缺血再灌注病理发展过程中，心脏也是较易受累的远隔脏器。心肌收缩的重要调节蛋白为心肌肌钙蛋白（cTnI），其特征特异性存在于心肌细胞当中，在心肌细胞膜完好无损的条件下，cTnI不会透过细胞膜而进入血液循环当中，倘若存在着心肌缺氧的症状，则有可能会引发细胞的变性坏死，cTnI进入细胞血液循环当中，造成心肌的损伤。王贤东等[27]在下肢骨折手术病人中进行了一项临床研究，研究发现，阿片类药物地佐辛作为κ受体激动剂，进行静脉注射后，能够显著降低血清中CK-MB和cTnI的含量，反应出其心肌保护的作用。

2.3.3 下肢IRI引发的肾脏损伤肢体在缺血的条件下，随着肢体缺血时间的变长，这时在组织中会消耗掉过量的ATP，ATP被水解成黄嘌呤和次黄嘌呤，加速了黄嘌呤氧化酶的生成；当下肢缺血恢复后，大量的自由基随血流进入到肾脏，引发肾脏组织的二次损伤。Ming-Chang Kao等[28]研究发现，千金藤碱能够显著提高肾脏MPO水平，降低中性粒细胞载脂蛋白（NGAL）和肾脏损伤分子-1（KIM-1）的水平，并且能够改善肾脏的病理损伤程度，这个研究结果显示，千金藤碱能够降低因下肢缺血再灌注造成的肾脏损伤，保护肾脏结构和功能。Kuei-Yao Hsu[29]在对强效抗氧化剂普拉通宁（platonin）进行研究时，发现将其运用于下肢缺血再灌注的小鼠模型中，能够降低肾脏中的COX-2、IL-6、前列腺素E2（PGE2）以及巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2）等炎性指标的表达量，同时能提高具有抗氧化能力的髓过氧化物酶（MPO）以及降低氧化产物MDA的表达量，并且在病理上能维持肾小球和肾小管的形态，这些结果都说明了普拉通宁能有效保护下肢缺血再灌注造成的肾脏损伤。

远隔部位器官损伤的发生机制目前并没有完全研究透彻，但可以肯定的是，下肢缺血再灌注部位所产生的有害物质（包括有毒代谢产物、氧自由基、炎性因子等）都是直接或间接引起远隔部位器官损害的因素。因此，目前对于远隔器官损伤的研究主要集中于抗氧化以及抗炎治疗两方面，并且取得了一定的效果，而在这些研究中，一方面能够直接作用于远隔器官起到保护作用；另一方面同时能作用于缺血再灌注部位，从源头上抑制了缺血再灌注损伤的进一步恶化。所以针对远隔器官的损伤保护，最重要的仍然是抑制原发部位的缺血再灌注损伤。

2.4 生物疗法在下肢缺血再灌注中的应用

随着科学技术的发展，生物治疗方法在下肢缺血再灌注中得到越来越广泛的应用。学者Takayuki[30]分析了人类外周血细胞、内皮细胞(EC)的发生机制及与细胞表面抗原的表达之间的关系；在体外实验中,细胞会分化成ECs。通过缺血动物实验模型发现自体EC细胞比较活跃，有助于血管的生成。这些发现表明,EC细胞可能有助于缺血组织血管增长(治疗性血管生成)，有助于下肢缺血再灌注损伤的治疗。

学者Erin[31]的研究表明，生物材料可以改善内皮缺血性心血管疾病,其直接对细胞行为进行作用，在他的研究中，融合了外源性血管内皮生长因子(VEGF)和基质细胞衍生因子(SDF)的海藻酸水凝胶可以增加对缺血组织血管内皮祖细胞的募集和后续新血管形成。VEGF和SDF被发现能够提高体外内皮细胞粘附和迁移以及机体循环血管细胞生成的能力。能够显著增强下肢在缺血后的恢复能力，在与其他药物联合治疗时或者单独治疗时都具有较好的治疗效果。这个研究说明了融合了外源性血管内皮生长因子(VEGF)和基质细胞衍生因子(SDF)的海藻酸水凝胶可以促进体外内皮的形成，在浸润炎症体内细胞表现出更强的活力，也成为潜在的治疗下肢缺血再灌注损伤的新材料。生物治疗作为较新的治疗思路拥有巨大的潜能，也是目前具有自我修复和再生能力的治疗方案；但是目前的相关研究还处于相对初级阶段，还有很多未知的理论等待着研究者们去挖掘，可以肯定的是，生物治疗将会成为新的治疗思路带给患者更多的治愈希望。

3 结语

在临床上，血管闭塞性疾病往往较为容易发生下肢缺血再灌注损伤；另外，在进行下肢手术时，常常会应用止血带来进行止血，松解止血带也会引发患者的下肢缺血再灌注损伤。一旦损伤发生，就会有大量的氧自由基产生，伴随着免疫炎症反应的加剧，不仅会对下肢肌肉造成损伤，同时也会对肺、心肌和肾脏等远隔部位器官造成损伤。为避免或治疗下肢缺血再灌注所带来的损伤，许多学者已经进行了大量的报道和研究，主要的治疗思路为抗氧化剂疗法及抗炎疗法，并且已经取得了较为显著的成果；同时，生物治疗作为新的研究思路正逐渐受到人们的重视，在未来也将会有所突破。

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Research Progress of Reperfusion Injury Treatment of Critical Limb Ischemia

JIANG Yu1,QIAO Tong2,TANG Wen-hao1
1.Medical School of Southeast University,Nanjing,Jiangsu Province,210009 China；2.Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University medical school,Nanjing,Jiangsu Province,210008 China

Ischemia Reperfusion Injury is divided into two time periods of ischemic stage and reperfusion stage,and the related pathogenesis is not clear at present,but the oxidant stress is widely recognized at present,and the IRI injury is closely related to the oxidative stress reaction produced by the radical in the organism,and the oxygen free radical can combine with the biomacromolecules of protein and nucleic acid thus doing damage to the organism and causing the immune and inflammatory response and ischemical reperfusion injury,and the paper studies the pathogenesis of IRI and summarizes the treatment method of far-end organ and tissue caused by antioxidant,anti-inflammatory agent and lower limb IRI hoping to provide a certain reference for the treatment of lower limb IRI.

Lower limb ischemia reperfusion injury;Antioxidant;Anti-inflammatory agent;Research progress

R658.3

A

1672-5654（2017）01（a）-0192-05

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.01.192

2016-10-14）

姜榆（1991.12-），男，江苏常州人，硕士，主要从事血管外科工作。

汤文浩（1956.4-），男，江苏无锡人，医学博士，教授，E-mial：tang_wh26@126.com。