恶性肿瘤风险指数与肿瘤标志物用于盆腔包块良恶性诊断的临床价值

曾磊

(成都市第一人民医院 体检部，四川 成都 610016)



·论 著·

恶性肿瘤风险指数与肿瘤标志物用于盆腔包块良恶性诊断的临床价值

曾磊

(成都市第一人民医院 体检部，四川 成都 610016)

目的:探讨两种卵巢癌肿瘤标志物糖类抗原125(CA125)和人附睾分泌蛋白4(HE4)联合卵巢恶性肿瘤发病风险模型(ROMA)在盆腔包块早期良恶性诊断中的价值。方法：选择2013年12月至2015年6月来我院进行检查后诊断为盆腔包块并拟进行手术治疗的124例患者作为试验组，另选择我院体检中心同期体检合格的健康女性36例为对照组，采用酶联免疫吸附法测定所有受试者外周血中CA125和HE4的水平，并结合ROMA，将试验组患者分为高危组和低危组。将预测结果与患者病理检测结果相对比，判断恶性肿瘤风险指数联合肿瘤标志物用于盆腔包块良恶性诊断的临床价值。结果：健康对照组中27例处于绝经前，9例处于绝经后。124例患者中有77例绝经前患者，47例绝经后患者；根据124例患者的组织病理学结果，盆腔良性疾病78例，恶性疾病46例；盆腔良性疾病患者的CA125和HE4水平均显著低于盆腔恶性疾病患者(P<0.05)；根据ROMA判断，绝经后38例恶性疾病中34例判断为高危，敏感性达89.47%，9例良性疾病中7例判断为低危，特异性达77.78%；绝经前8例恶性疾病中7例判断为高危，敏感性达87.50%，69例良性疾病中65例判断为低危，特异性达94.20%。结论：恶性肿瘤风险指数联合肿瘤标志物CA125和HE4可以有效鉴别盆腔包块的良恶性，敏感性和特异性高，可以作为盆腔包块早期鉴别的临床手段。

糖类抗原125； 人附睾分泌蛋白4； 卵巢癌； 盆腔包块

盆腔包块的出现是由于盆腔炎症反应没有得到及时治疗，导致盆腔出现组织学改变。包块可能出现在女性的各个年龄阶段，其早期诊断至今仍然是难题。虽然大多数盆腔包块是良性病变，但并不能完全排除恶性病变的可能。而卵巢恶性肿瘤的出现如不能及早发现、及时治疗，对患者的康复和预后都非常不利[1]。因此，近年来越来越多的研究集中在寻找早期甄别盆腔包块良恶性的有效方式上。其中，肿瘤标志物检测以其低创快速的特点越发受到重视。糖类抗原125(CA125)是一种被广泛认可的肿瘤标志物[2]。但由于其单独使用时特异性和敏感度较低，在一定程度上应用受到限制。人附睾分泌蛋白4(HE4)是目前大热的肿瘤标志物[3]，HE4在正常卵巢组织中低表达，且表达不受月经的影响，可以提高检测的敏感性。有研究[4]表明，联合CA125和HE4可以最大程度地提高检测的敏感性。2009年卵巢恶性肿瘤发病风险模型(ROMA)[5]被首次提出，ROMA作为一种数学模型，可以通过合理的数理计算推算出患者罹患恶性肿瘤的风险。本研究旨在探讨两种卵巢癌肿瘤标志物CA125和HE4联合ROMA在盆腔包块早期良恶性诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于2013年12月至2015年6月来我院进行检查后诊断为盆腔包块并拟进行手术治疗的患者，按照严格的纳入标准和排除标准进行筛选后得到符合标准的124例作为试验组。124例患者年龄32～52岁，平均(44.3±8.5)岁。记录患者年龄、经期状态等基本资料以及手术前外周血液中两种肿瘤标志物(CA125、HE4)的表达水平和手术后盆腔包块的组织病理学结果。本研究采用的诊断标准为2012年国际妇产科联盟大会上提出的盆腔包块诊断标准[6]。排除标准：(1) 既往出现过卵巢癌；(2) 有恶性肿瘤或其他累及心肝肺肾主要脏器的疾病者；(3) 双侧卵巢或子宫已被切除者。

另选择我院体检中心同期体检合格的健康女性36例为对照组，年龄31～54岁，平均(44.7±7.5)岁。两组患者年龄等基本资料差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2 血样采集和检测

所有患者行手术前3 d和健康受试者均采集空腹外周静脉血10 ml，于-20 ℃条件下冷冻。采用CA125 ELISA试剂盒(上海丰寿生物科技有限公司)测定血清中CA125表达水平，HE4 ELISA试剂盒(上海丰寿生物科技有限公司)测定血清中HE4表达水平。相关检测步骤均按照试剂盒使用说明书严格执行。

所有试验组患者均接受手术探测和治疗，取患者盆腔包块病理切片进行检查。所有患者的病理切片由本院同一组肿瘤病理专家进行诊断甄别。对于良性盆腔包块行囊肿切除术；对于恶性肿瘤患者行肿瘤细胞减灭术，并按国际妇产科联盟大会上提出的分期标准对肿瘤进行分期。本研究以患者盆腔包块的病理检查结果为良恶性判断金标准。

1.3 统计学处理

本研究采用该模型提出的阈值，绝经前为11.4%，绝经后为29.9%。若最终预测概率超过阈值，则视为高危，否则视为低危。分别计算绝经前患者和绝经后患者的预测概率，以及ROMA区分盆腔包块良恶性的特异性、敏感性以及阴、阳性预测值(PPV、NPV)。采用中位数和四分位数对计数资料进行描述，采用秩和检验对其进行检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的基本情况和疾病分布

健康对照组中27例处于绝经前，9例处于绝经后。根据试验组患者卵巢组织切片病理学检查结果显示，所有患者疾病状况分布如表1所示。本研究选取的124例患者中77例为绝经前，年龄32～41岁，平均35.7岁；47例处于绝经后，年龄40～52岁，平均49.5岁。根据病理学检查结果，124例患者中78例为良性疾病，年龄32～46岁，平均41.6岁；46例为恶性疾病，年龄44～52岁，平均47.4岁。恶性肿瘤患者年龄(47.4岁)显著大于良性疾病患者(41.6岁)(P<0.05)，且恶性疾病患者中绝经后患者所占比例(82.6%)显著高于良性疾病的绝经后患者所占比例(11.5%)(P<0.05)。按国际妇产科联盟大会上提出的分期标准对肿瘤进行分期，得到Ⅰ～Ⅱ期患者19例，Ⅲ～Ⅳ期患者27例。

表1 试验组患者基本情况和疾病分布 例

注：括号内为百分率

2.2 患者外周血CA125和HE4水平

所有受试者外周血清中CA125和HE4水平见表2。对照组和盆腔良性疾病患者的CA125和HE4水平均显著低于盆腔恶性疾病患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。而盆腔良性疾病患者与对照组的CA125和HE4水平差异无统计学意义(P>0.05)。盆腔良性疾病患者绝经前血清CA125水平显著低于绝经后(P<0.05)，但是绝经前后患者的HE4水平差异无统计学意义(P>0.05)；盆腔恶性疾病患者绝经前血清CA125和HE4水平均显著低于绝经后患者(P<0.05)。根据病理分期结果，卵巢癌不同分期患者的CA125和HE4水平差异有统计学意义，Ⅰ、Ⅱ期患者血清CA125和HE4水平均显著低于Ⅲ、Ⅳ期患者(P<0.05)。

2.3 ROMA模型联合CA125、HE4对盆腔包块良恶性预测结果

采用ROMA模型将全部患者划分为高危和低危。本研究124例患者绝经前患者77例(69例盆腔良性疾病，8例盆腔恶性疾病)，绝经后患者47例(9例盆腔良性疾病，38例盆腔恶性疾病)。ROMA将绝经后38例恶性疾病中34例判断为高危，敏感性高达89.47%，9例良性疾病中7例判断为低危，特异性达77.78%；将绝经前8例恶性疾病中7例判断为高危，敏感性高达87.50%，69例良性疾病中65例判断为低危，特异性达94.20%。

3 讨 论

盆腔包块可能出现在女性的各个年龄阶段，其早期诊断至今仍然是难题。虽然大多数盆腔包块是良性病变，但并不能完全排除恶性病变的可能。而卵巢恶性肿瘤的出现如不能及早发现、及时治疗，对患者的康复和预后都非常不利。目前临床常用的卵巢癌诊断方式主要包括以下3种：妇科三合诊、盆腔影像学检查和血清肿瘤标志检测[8]。这3种诊断方式各有优缺点，现在使用的诊断金标准仍然是创伤大、操作困难、存在风险的组织病理学检查。因此，现在越来越多的研究重点聚焦在检测方便、快捷的血清肿瘤标志物上。

CA125是已经被广泛使用的评估盆腔包块良恶性的肿瘤标志物，但是在临床应用中发现，CA125水平升高还与腹膜炎症反应有关，因此，包括子宫内膜异位症在内的其他盆腔良性病变也有可能导致CA125表达增加。同时还有研究[9]表明，对于出现早期上皮性卵巢癌的患者来说，其体内出现CA125水平增加的几率仅有50%。由此，都提示CA125单独作为评估盆腔包块良恶性的标志物是不理想的。

表2 外周血清中CA125和HE4水平

组 别例数CA125/U·ml-1中位数范围P值HE4/pmol·L-1中位数范围P值盆腔恶性疾病组46(37.1)153.634.5～235<0.001a<0.001b114.657.3～3125<0.001a<0.001b盆腔良性疾病组78(62.9)21.58.3～153.20.084a42.521.6～170.20.184a健康对照组3619.45.4～73.538.616.5～89.3盆腔良性疾病组 绝经前69(88.5)13.68.3～76.3 绝经后9(11.5)31.512.6～153.20.00539.642.1～170.242.1521.6～153.60.064盆腔恶性疾病组 绝经前8(17.4)54.334.5～364.5 绝经后38(82.6)257.4173.6～2351<0.00173.257.3～923.5295.6208.5～3125<0.001卵巢癌分期 Ⅰ+Ⅱ期19(41.3)74.3234.5～265.4 Ⅲ+Ⅳ期27(59.7)312.6158.4～23510.00294.257.3～672.5209.5105.4～31250.004

注：aP为与健康对照组比较，bP为与盆腔良性疾病组比较

HE4的出现在一定程度上弥补了CA125单独作为标志物的缺陷。既往研究[10]表明，HE4在早期上皮性卵巢癌患者体内过量表达，而同时又不在正常卵巢组织中表达。HE4作为肿瘤标志物的优势还体现在，其在不同组织学类型的上皮性卵巢癌中的表达水平具有差异，同时，HE4的表达水平并不受月经周期和雌性荷尔蒙分泌的影响。在本研究中，通过对比盆腔良性病变和恶性病变患者体内HE4和CA125水平可以发现，盆腔良性疾病患者的CA125和HE4水平均显著低于盆腔恶性疾病患者。但当我们进一步比较不同病变绝经前后患者体内这两种标志物水平时发现，盆腔良性疾病患者绝经前血清CA125水平显著低于绝经后，但是绝经前后患者的HE4水平差异无统计学意义。由此印证HE4的表达水平并不受月经周期和雌性荷尔蒙分泌的影响。因此当我们同时应用CA125和HE4来作为肿瘤标志物时，可以提高诊断的敏感性和特异性。CA125和HE4的表达还可以从一定程度上反映肿瘤细胞的病理分期。Ⅰ、Ⅱ期患者血清CA125和HE4水平均显著低于Ⅲ、Ⅳ期患者，说明卵巢癌患者病理分期越高，此二者的表达水平越高。反过来，通过测定此二者的表达水平可以预测患者的治疗结局和预后。

ROMA模型的建立使临床工作者可以不再使用单一的CA125和HE4阈值来作为判断包块良恶性的指标，只需要将两者的测量值代入计算公式即可获得预测概率。ROMA与目前大热的RMI相比，不仅操作更加简便，且不需要操作人员人为判断声像学检测结果，可以提高判断的准确性。本研究中124例患者采用ROMA模型进行甄别时，敏感性、特异性、PPV和NPV都可以达到85%以上。但是本研究中绝经后患者采用ROMA模型进行甄别时，ROMA的特异性和NPV不太理想，这可能与绝经后组的样本容量(47例)较小有关。同时，绝经后的良性疾病被错误地分辨为高危的2例患者中有1例为成熟性畸胎瘤合并糖尿病，糖尿病的存在是否会影响HE4和CA125的检测结果还不得而知，有待将来的研究进一步加以验证。

综上所述，恶性肿瘤风险指数联合肿瘤标志物CA125和HE4可以有效鉴别盆腔包块的良恶性，尤其对绝经前患者更加适用，敏感性和特异性高，可以作为盆腔包块早期鉴别的临床手段。

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Clinical value of malignant tumor risk index and tumor markers in diagnosis of benign and malignant pelvic mass

ZENG Lei

(PhysicalExaminationDepartment，theFirstPeople’sHospitalofChengdu，Chengdu610016，China)

Objective： To investigate the value of combination of two kinds of ovarian cancer tumor markers HE4 and CA125 and risk model of ovarian malignant tumor(ROMA)in the diagnosis of benign and malignant tumor in early stage of pelvic mass. Methods: 124 patients with pelvic mass coming to our hospital for surgery treatment were selected. The levels of HE4 and CA125 in peripheral blood of all patients were determined by enzyme- linked immunosorbent assay. The patients were divided into high risk group and low risk group by ROMA model. Compare the predicted results with the pathological results to evaluate the clinical value of combined tumor markers and ROMA in diagnosis of benign and malignant pelvic masses. Results: there were 77 premenopausal patients and 47 postmenopausal patients in 124 patients. According to the pathological results， there were 78 cases of pelvic benign diseases， 46 cases of malignant diseases. CA125 and HE4 levels in patients with pelvic benign disease were significantly lower than those in patients with pelvic malignant disease(P<0.05). According to ROMA model， 34 cases in 38 cases of postmenopausal malignant disease patients were high risk， and the sensitivity was 89.47%; 7 cases in 9 cases of benign disease judged as low risk， specificity reached 77.78%. The 7 cases in 8 cases of premenopausal malignant disease patients were high risk， and the sensitivity was 87.50%; 65 cases in 69 of benign disease cases judged as low risk， specificity reached 94.20%. Conclusion: The risk index of malignant tumor and CA125 and HE4 can effectively identify the benign and malignant pelvic masses， with high sensitivity and specificity， and can be used as a clinical tool for early identification of pelvic mass．

CA125; HE4; ovarian cancer; pelvic mass

2016- 03- 15

2016- 07- 11

曾磊(1965-)，女，四川成都人，副主任医师。E- mail：heyanfei2015@qq.com

曾磊.恶性肿瘤风险指数与肿瘤标志物用于盆腔包块良恶性诊断的临床价值[J].东南大学学报:医学版，2016，35(6)：965- 969.

R737.31

A

1671- 6264(2016)06- 0965- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06.028