血小板淋巴细胞比值与中性粒细胞淋巴细胞比值在HBV、HCV感染者中的临床意义评价

常谦，孟宪春，杨若男，王万海，明亮

(郑州大学第一附属医院 检验科，河南省检验医学重点实验室，河南 郑州 450052)



·论 著·

血小板淋巴细胞比值与中性粒细胞淋巴细胞比值在HBV、HCV感染者中的临床意义评价

常谦，孟宪春，杨若男，王万海，明亮

(郑州大学第一附属医院 检验科，河南省检验医学重点实验室，河南 郑州 450052)

目的:探究血小板淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)在病毒性肝脏疾病进展及预后中临床意义。方法：回顾分析我院电子病历系统数据，依据纳入排除标准，纳入2013年1月至2015年6月来我院就诊的HBV和HCV感染相关肝脏疾病和非病毒性肝脏疾病患者共计309例和健康对照40例(HC组)，肝脏疾病患者分为慢性乙型肝炎未治疗(HBV- UT)组、清除(HBV- Cl)组、未清除(HBV- UC)组、肝硬化(HBV- Cirr)组、肝癌(HBV- HCC)组，慢性丙型肝炎未治疗(HCV- UT)组、清除(HCV- Cl)组、未清除(HCV- UC)组、肝硬化(HCV- Cirr)组、肝癌(UV- HCC)组，非病毒性肝炎/肝损伤(UV- Ht)组、肝硬化(UV- Cirr)组、肝癌(UV- HCC)组，比较各组PLR和NLR差异。结果:HCV- Cl组PLR明显高于HCV- UT、HCV- UC组(P<0.05)，HCV- UT、HCV- UC组NLR明显低于HC组(P<0.05)。HCV- UT、HCV- Cirr、HCV- HCC组较之HC组，PLR均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，并且HCV- Cirr、HCV- HCC组较之HCV- UT组PLR也降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但HCV- Cirr组与HCV- HCC组PLR无差异。结论:PLR和NLR在病毒性肝脏疾病的进展、预后中有着一定的指示作用，尤其HCV感染中，PLR与其病毒学应答和疾病进展密切相关。

血小板淋巴细胞比值； 中性粒细胞淋巴细胞比值； 肝炎； 肝硬化； 肝癌

HBV和HCV是病毒性肝炎及相关慢性肝脏疾病的两大主要病原体，其感染引起的慢性病毒性肝炎常迁延不愈而进一步导致肝硬化，甚至肝癌[1]。研究证实，不同亚群淋巴细胞，如效应性T细胞(Teff)、调节性T细胞(Tregs)、细胞毒T细胞(CD8+T细胞)等，在HBV和HCV感染中起着重要作用[2- 4]。血清蛋白、IL28基因多态性、IFN- γ诱生蛋白- 10(interferon gamma inducible protein 10，IP- 10)也已被证实与之相关[5- 6]。但众多研究中仍无一个令人满意的指标可以作为HBV和HCV感染相关肝脏疾病进展的特异监测指标[7]。近来，血小板淋巴细胞比值(platelet- to- lymphocyte ratio，PLR)和中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil- to- lymphocyte ratio，NLR)作为系统性炎症指标正受到炎症及肿瘤相关研究的极大重视，并已有PLR和NLR与肝癌的相关研究证实其与肝癌的进展和治疗密切相关[8- 11]。但是，PLR和NLR与HBV、HCV感染相关疾病(慢性肝炎、肝硬化、肝癌)的关系尚未见报道。本研究回顾分析HBV和HCV感染及相关肝脏疾病患者PLR、NLR以及其他密切相关的临床指标的变化情况，以便更好地理解二者在HBV和HCV感染及相关肝脏疾病中的作用及意义，为临床诊断及治疗提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析我院电子病历系统数据，依据纳入排除标准，纳入2013年1月至2015年6月来我院就诊的HBV和HCV感染相关肝脏疾病和非病毒性肝脏疾病患者(实验组)共计309例，健康对照(对照组)(HC)40例。其中实验组包括慢性乙型肝炎未治疗(HBV untreated，HBV- UT)组21例，慢性乙型肝炎清除(HBV cleared，HBV- Cl)组27例，慢性乙型肝炎未清除(HBV uncleared，HBV- UC)组40例，HBV致肝硬化(HBV- cirrhosis，HBV- Cirr)组40例，HBV致肝癌(HBV- hepatocellular cancer，HBV- HCC)组26例；慢性丙型肝炎未治疗(HCV untreated，HCV- UT)组31例，慢性丙型肝炎清除(HCV cleared，HCV- Cl)组41例，慢性丙型肝炎未清除(HCV uncleared，HCV- UC)组21例，HCV致肝硬化(HCV- cirrhosis，HCV- cirr)组20例，HCV致肝癌(HCV- hepatocellular cancer，HCV- HCC)组6例；非病毒性肝炎/肝损伤(virus- unrelated hepatitis/liver damage，UV- Ht)组10例，非病毒性肝硬化(virus- unrelated cirrhosis，UV- Cirr)组12例，非病毒性肝癌(virus- unrelated hepatocellular cancer，UV- HCC)组13例。其中清除组患者纳入标准为：患者明确为HBV或HCV感染并已依据相应防治指南进行抗病毒治疗，连续2次复查病毒载量低于检测下限，且两次检测时间间隔不少于12周。纳入患者无HIV等其他病毒感染，并且无HBV/HCV混合感染，无系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，无糖尿病等潜在免疫相关疾病，无白血病等血液系统疾病，无肝脏以外脏器的严重器质性疾病，近6个月内未接受输注全血及其他成分血液制品的治疗。非病毒性肝脏疾病患者满足上述条件的同时，无HBV或HCV单独感染。HC组需在满足条件的同时，近6个月内无感染性疾病及服药史。治疗患者均接受相应治疗指南中规定的抗病毒治疗。

1.2 数据收集

收集所有健康对照及患者的性别、年龄、病毒载量(VL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)、淋巴细胞(Lym)、中性粒细胞(Neo)等指标数据。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组患者的一般特征

研究共纳入实验组患者309例和HC组40例。实验组患者平均年龄为(44.10±13.78)岁，HC组平均年龄为(45.63±12.93)岁。各组患者一般特征见表1。

表1 各组患者的一般情况

组 别n(男∶女)/例年龄/岁ALT/g·L-1AST/g·L-1VL/IU·ml-1WBC/×109L-1PLT/×109L-1Lym/×109L-1Neo/×109L-1HC组4020∶2045.6±12.917±718±3-6.4±1.1242±412.2±0.43.7±1.0HBV-UT组2112∶929.7±9.3430±386257±2142.65E+074.8±1.4162±481.8±0.92.4±0.5HBV-UC组4028∶1233.0±9.7178±188112±1128.21E+065.1±2.4142±581.9±0.72.6±2.2HBV-Cl组2721∶634.4±8.528±1524±9-4.6±1.4152±461.7±0.42.4±1.1HBV-Cirr组4026∶1446.0±10.867±8692±1044.75E+064.3±2.391±661.4±1.42.5±1.5HBV-HCC组2621∶553.9±8.5854±2982±731.38E+065.4±2.5120±591.4±0.83.3±2.0HCV-UT组3113∶1842.40±14.063±6547±406.26E+065.0±1.0176±552.0±0.52.4±0.9HCV-UC组219∶1250.7±9.190±7765±393.41E+064.4±1.4154±651.9±0.62.6±1.1HCV-Cl组4122∶1942.2±11.724±2626±19-3.1±1.1154±571.2±0.51.6±0.7HCV-Cirr组216∶1553.8±7.458±2874±538.99E+063.0±1.162±411.1±0.51.5±0.6HCV-HCC组62∶459.0±7.129±1151±162.11E+075.3±1.385±571.7±0.62.7±1.0UV-Ht组102∶853.9±15.7472±669437±589-5.3±1.3174±54.11.7±0.43.0±1.2UV-Cirr组127∶554.7±12.527±2040±23-4.3±1.9123±761.2±0.52.4±1.3UV-HCC组138∶555.7±16.526±1836±24-6.3±2.5185±671.5±0.74.1±1.9

2.2 不同病因肝脏疾病不同阶段PLR和NLR的横向比较

对比HBV、HCV、非病毒性肝病患者和HC组数据，肝炎患者中，仅HCV感染者PLR、NLR明显低于HC组，差异有统计学意义(90±28vs115±23，P=0.000；1.33±0.67vs1.79±0.63，P=0.001)；余变化无意义(图1A、B)。肝硬化患者中，HBV、HCV致肝硬化患者PLR低于HC组，差异有统计学意义(80±39vs115±23，P=0.000；61±31vs115±23，P=0.000)，余变化无意义(图1C、D)。肝癌患者中，HBV、HCV致肝癌患者PLR低于HC组，差异有统计学意义(96±41vs115±23，P=0.006；51±23vs115±23，P=0.000)，并且二者较之非病毒性肝癌患者PLR降低，差异有统计学意义(96±41vs132±39，P=0.006；51±23vs132±39，P=0.000)(图1E、F)。

2.3 不同病因肝脏疾病不同阶段PLR和NLR的纵向比较

在非病毒性肝脏疾病患者中，仅UV- HCC组NLR高于HC组(3.00±1.30vs1.79±0.63，P=0.001)，余变化无意义(图2A、B)。在HBV感染者中，HBV-Cirr和HBV- HCC组PLR明显降低，差异有统计学意义(80±39vs115±23，P=0.000；96±41vs115±23，P=0.006)；HBV- HCC组NLR高于HC和HBV- UT组，差异统计学意义(2.91±3.09vs1.79±0.63，P=0.001；2.91±3.09vs1.45±0.58，P=0.000)(图2C、D)。在HCV感染中，HCV- UT、HCV- Cirr、HCV- HCC组较之HC组，PLR均显著降低，差异有统计学意义(90±28vs115±23；61±31vs115±23；51±23vs115±23；均P=0.000)，并且HCV- Cirr、HCV- HCC组较之HCV- UT组PLR也降低，差异有统计学意义(61±31vs90±28，P=0.000；51±23vs90±28，P=0.003)，但HCV- Cirr组与HCV- HCC组PLR无差异；HCV- UT组NLR低于HC组，差异有统计学意义(1.33±0.67vs1.79±0.63，P=0.000)；余变化无意义(图2E、F)。

图1 病毒性与非病毒性肝脏疾病PLR、NLR的比较

2.4 病毒性肝炎不同治疗预后者PLR和NLR的比较

由上述结果可见，PLR、NLR与HBV、HCV感染所致肝脏疾病联系较非病毒性肝脏疾病更为密切。进一步分析抗病毒治疗不同预后肝炎患者数据，我们发现，在HBV感染中，HBV- UC、HBV- Cl组PLR明显降低，较之HC组差异有统计学意义(79±34vs115±23，P=0.000；95±28vs115±23，P=0.001)；HBV- UC组NLR较之HC组降低(1.61±2.01vs1.79±0.63，P=0.000)；余变化无意义(图3A、B)。而在HCV感染中，HCV- UT、HCV- UC组PLR低于HC组，差异有统计学意义(90±28vs115±23，P=0.000；88±28vs115±23，P=0.001)；HCV- Cl组PLR明显高于HCV- UT、HCV- UC组，差异具有统计学意义(90±28vs154±85，88±40vs154±85，均P=0.000)；HCV- UT、HCV- UC组NLR明显低于HC组(1.33±0.67vs1.79±0.63，P=0.001；1.19±0.69vs1.79±0.63，P=0.000)， 差异有统计学意义；余变化无意义(图3C、D)。可见，PLR、NLR与HCV感染关系更为密切。

图2 不同病因肝脏疾病不同阶段患者PLR、NLR的比较

基于上述结果，进一步利用受试工作者曲线分析PLR和NLR对慢性丙型肝炎患者病毒清除的指示作用。PLR对HCV清除的ROC曲线下面积为0.772(95%CI:0.674～0.869，P=0.000)，cutoff值为124，敏感度53.7%，特异度92.3%；NLR对HCV清除的ROC曲线下面积为0.612(95%CI:0.495～0.730，P=0.063)，cutoff值为1.44，敏感度48.8%，特异度76.9%(图4)。为提高PLR对HCV病毒清除指示的敏感性，利用患者ALT做联合ROC曲线。曲线下面积为0.870(95%CI：0.793～0.948，P=0.000)，敏感度87.8%，特异度80.8%(图5)。由此可见，利用ALT联合PLR对慢性丙型肝炎患者病毒清除有较好的指示作用。

3 讨 论

PLR和NLR是近年来在癌症进展及预后判断中兴起的两个指标，它们由临床检验中最常见的血常规中的相关检测值计算而来。因其多被证实与肿瘤、心血管等疾病的进展及预后相关，且两指标的获得经济简便，故而受到重视[12- 13]。研究证实，PLR、NLR在肝癌的进展及预后中也能起到良好的指示作用[8- 11]。但是，二者在病毒性肝炎及相关肝脏疾病中的研究仍未见报道。回顾分析309例病毒性肝脏疾病患者相关临床数据，我们发现肝炎或肝损伤者PLR和NLR有降低趋势，但仅慢性丙型肝炎患者变化显著；肝硬化患者中，HBV、HCV致肝硬化者PLR显著降低，而非病毒性肝硬化PLR变化无意义，各组NLR变化亦无意义；肝癌患者中，仅HCV致肝癌者PLR显著降低，其他无变化，而各组NLR有所升高，但变化无统计学意义。可见，非病毒相关肝脏疾病患者中PLR、NLR变化并不明显，而HBV、HCV感染相关肝脏疾病与之关系密切。以上提示我们PLR和NLR与HBV、HCV感染的疾病进展及治疗预后有着密切的联系。

图3 不同预后病毒性肝炎患者PLR、NLR的比较

图4 慢性病毒性丙型肝炎患者中PLR和NLR对病毒清除的ROC曲线

图5 慢性病毒性丙型肝炎患者中PLR与ALT联合ROC曲线

进一步纵向分析不同诱因肝脏疾病患者PLR和NLR变化，我们发现，在HCV感染所致肝脏疾病的不同疾病阶段，PLR表现出密切相关性。尽管HCV- Cirr、HCV- HCC组间PLR无差异，但HCV- UT、HCV- Cirr、HCV- HCC组较之HC组PLR降低，HCV- Cirr、HCV- HCC组较之HCV- UT组PLR进一步降低，这提示我们PLR在HCV感染疾病进展中有着重要作用，较低的PLR往往预示着不良预后事件的发生。同时，PLR对慢性丙型肝炎病毒清除有着良好的指示作用。慢性丙型肝炎患者经抗病毒治疗清除病毒后其PLR显著升高，而未治疗者及治疗未达病毒学清除者PLR均降低。而在HBV相关肝脏疾病中，仅未达病毒学清除及乙肝肝硬化者PLR明显降低，其他无显著变化，即总体来看，PLR虽有一定改变，但意义不明显。对比各组NLR，我们则发现在HCV感染患者中，未治疗及治疗未达病毒学清除者NLR明显低于健康对照及治疗后达病毒学清除者，提示NLR也对HCV感染治疗的病毒学应答有指示作用；而在HBV感染中各组间NLR变化差异不大。在不同疾病阶段的NLR比较中我们则发现，在HBV感染及HCV感染相关肝脏疾病中，NLR虽有一定变化，但经统计学检验变化均不显著。

最后，我们通过ROC曲线对比了慢性病毒性丙型肝炎患者中PLR和NLR对病毒清除的指示作用。PLR的曲线下面积为0.772，cutoff值为124，敏感度53.7%，特异度92.3%；NLR的曲线下面积为0.612，cutoff值为1.44，敏感度48.8%，特异度76.9%。PLR对于慢性病毒性丙型肝炎患者病毒清除的指示作用更优于NLR，且利用ALT与PLR联合检测可进一步提高PLR的预测效果，敏感度和特异度均能达80%以上。

综上，我们发现PLR和NLR在病毒性肝脏疾病的进展、预后中有着一定的指示作用，尤其HCV感染中PLR与其病毒学应答及疾病进展密切相关。

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Evaluation of the clinical significance of platelet- to- lymphocyte ratio and neutrophil- to- lymphocyte ratio in patients with HBV or HCV infection

CHANG Qian，MENG Xian- chun，YANG Ruo- nan，WANG Wan- hai，MING Liang

(DepartmentofClinicalLaboratory，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

Objective： To explore the clinical significance of PLR and NLR in the progression and prognosis of viral liver disease. Methods: By retrospective analysis of the electronic medical records system data，according to the inclusion and exclusion criteria，a total of 309 patients with liver disease associated with HBV infection，HCV infection or non- viral liver disease were included from January 2013 to June 2015.The group of healthy controls(HC) consisted of 40 healthy individuals.The patients were divided into HBV untreated(HBV- UT) group，HBV cleared(HBV- Cl) group，HBV uncleared(HBV- UC)group，HBV- cirrhosis(HBV- Cirr) group，HBV- hepatocellular cancer(HBV- HCC)group；HCV untreated(HCV- UT) group，HCV cleared(HCV- Cl) group，HCV uncleared(HCV- UC) group，HCV- cirrhosis(HCV- Cirr)group，HCV- hepatocellular cancer(UV- HCC)group；Virus- unrelated hepatitis/liver damage(UV- Ht) group，virus- unrelated cirrhosis(UV- Cirr) group，virus- unrelated hepatocellular cancer(UV- HCC) group.The differences of PLR and NLR in each groups were compared. Results: PLR of HCV- Cl group was obviously higher than that of HCV- UT and HCV- UC group(P<0.05)，NLR of HCV- UT and HCV- UC group were lower than that of HC group(P<0.05).Compared with HC group，PLR of HCV- UT，HCV- Cirr and HCV- HCC group were significantly lower，and the differences were statistically significant(P<0.05).Compared with HCV- UT，PLR of HCV- Cirr and HCV- HCC group reduce and the differences were statistically significant(P<0.05)，while PLR of HCV- Cirr and HCV- HCC group showed no difference. Conclusion: PLR and NLR have a certain indicative function in the progression and prognosis of viral liver disease，especially in patients with HCV- associated liver disease．

platelet- to- lymphocyte ratio; neutrophil- to- lymphocyte ratio; hepatitis; cirrhosis; hepatocellular cancer

2016- 05- 14

2016- 07- 18

国家自然科学基金资助项目(No.U1204811)；中国博士后科学基金第七批特别资助项目(2014T70688)；河南省教育厅科学技术研究重点项目(13A310622)；河南省医学科技攻关计划普通项目(201303075，201403035)；郑州大学第一附属医院青年创新项目(201301)

明亮 E- mail：jykmingliang@163.com

常谦，孟宪春，杨若男，等.血小板淋巴细胞比值与中性粒细胞淋巴细胞比值在HBV、HCV感染者中的临床意义评价[J].东南大学学报：医学报，2016，35(6)：854- 860.

R512.6

A

1671- 6264(2016)06- 0854- 07

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06．006