涉及人类遗传资源的临床研究伦理审查的挑战与对策探讨

周吉银，曾圣雅，邓 璠

(第三军医大学新桥医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com)

·临床伦理·

涉及人类遗传资源的临床研究伦理审查的挑战与对策探讨

周吉银，曾圣雅，邓 璠

(第三军医大学新桥医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com)

国内涉及人类遗传资源的临床研究伦理审查处于起步阶段，相关法律法规相对不成熟，开展恰当的伦理审查既能合理地保护受试者权益，又不增加研究者和伦理委员会的不必要负担。人类遗传资源有别于传统资源，在研发中其使用价值被一次性转移。参考国际上的相关做法，结合我国法律法规和实况，建议在涉及人类遗传资源的临床研究伦理审查中，应考虑人类遗传资源自身特性和审查注意事项。

人类遗传资源；临床研究；伦理审查

随着临床研究伦理审查正不断国际标准化，涉及人类遗传资源的研究已进入伦理委员会的审查范畴。相对于创新药物、医疗器械临床试验等常规干预性研究来说，大部分涉及受试者人类遗传资源研究的伦理审查处于起步阶段，相关法律法规相对不成熟，应对此类研究开展合适的伦理审查与管理，既能合理地保护受试者权益，又不给研究者和伦理委员会自身增加不必要的负担。生命科学研究对人类遗传资源有特别强的资源依赖性，人类遗传资源成为当前生命科技领域创新性研究的资源基础。在大科学、大数据、大工程的研究模式下，为促进具备战略性的人类遗传资源的流动和配置及其可能产生的创新能量释放、满足研究需求、占领未来生物医药产业的战略制高点，各国日益重视人类遗传资源的战略地位，加速建立生物银行(biobank)以收集和储存人类遗传资源材料和信息[1]。本文参考国际上相关做法，结合我国法律法规和实况，尝试概述在涉及临床研究伦理审查中有关人类遗传资源审查的现实困惑和对策，建议在伦理审查中考虑人类遗传资源的自身特性和审查注意事项。

1 人类遗传资源研发中的不合理现象

人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸(DNA)构建体等遗传材料及相关的信息资料。通过分子生物学技术，遗传资源研究者可获取一定的基因及其表达的信息，针对此信息可研发出有益人类的某些产品，如用于遗传病治疗和预防的药品。如此，某些具有特定遗传信息人群的遗传材料(如某种遗传病患者的血液、毛发、组织等)和相关家系资料就成为研究人员获取的一种特殊资源。对利润的过度追求导致在人类遗传资源的研发和使用中产生了一些不合理现象。第一，通过较隐秘途径可非常简单地窃取人类遗传资源的现象经常发生。第二，通过不公平手段获取人类遗传资源。人类遗传资源主要集中地区(发展中国家的落后地区)的人们对遗传资源的重要性认识不足和法律意识普遍不强。第三，不公平地使用人类遗传资源。第四，在人类遗传资源的研究和使用过程中，经常伤害遗传资源提供者的身体健康或者隐私权。

2 人类遗传资源的伦理特性

2.1 兼具属物性和属人性

首先，人类遗传资源是一种物，还以一些变化的形式出现。其次，人类遗传资源不同于一般的物，它还具有属人性。遗传材料中包含多方面信息，几乎反映了生命体的全部秘密。可见，对人类遗传资源的研发和使用涉及的伦理问题包括遗传资源受试者的人身权和隐私权等方面。

2.2 研发中一次性转移使用价值

首先，人类遗传资源蕴涵着特异的遗传信息而成为一种资源，仅有一定的研究价值，但不无直接实用价值。其次，针对一个特定研究目的而言，人类遗传资源只能使用一次。最后，对人类遗传资源的研究不仅使其自身丧失资源地位，而且其所有者也成为研究成果的应用对象。从伦理角度来看，遗传材料提供者应有比社会公众优先使用该项成果的权利，且可考虑免费使用或仅支付成本费。资源研发组织如能获利，还应提供一定补偿金回报遗传材料的提供者。

2.3 具备多重权属

人类遗传资源是人身体的组成部分之一，个人对其享有所有权。第一，当事人对自己身体所属部分具有控制权，有权根据自己的意愿对存在于自身的遗传材料进行控制和支配。第二，当事人对自己身体所属部分享有利用权，有权根据个人意愿使用存在于自身的遗传材料。第三，当事人对自身身体所属部分具有有限制的处分权[2]。存在于个人身上的遗传材料又不完全属于个人，更与遗传相关人(具有血缘关系的亲属或同一土著地区具有相同遗传表型且有利害关联的人)有关。可见，遗传材料并不为个人独有，而为个人与遗传相关人共同拥有，遗传相关人也应拥有一定的知情权和获利权。此外，国家对人类遗传资源拥有主权。

3 人类遗传资源获取与使用的伦理原则

3.1 事先知情同意

对遗传资源的任何获取和利用行为应事先征得该国有关主管当局的同意，否则就是对他国主权的侵犯[3]。

3.2 无伤

人类遗传资源具有属人性，对遗传材料的获取、开发和利用过程涉及受试者的生命健康和隐私问题，有可能对其造成一定的伤害，应当尽量避免伤害事件的发生。既不能损害人类遗传资源提供者的生命健康，也不能泄露人类遗传资源提供者的隐私。

3.3 公平

作为一种具有特定价值的人类遗传资源，其开发和利用应做到公平合理，要让“资源的提供者分享一定的由此而产生的利益”。2002年国际人类基因组组织伦理委员会发布的《关于利益分享的声明》要求应将遗传资源提供者可分享的利益与专利的实际经济价值联系起来，并“通过一定的实施机制，使提供者能获得一个合理的份额”[4]。《波恩准则》提供具体的利益分享方式，规定遗传资源提供者可分享金钱利益和非金钱利益，即人类遗传材料的提供者也应分享利益和享有专利权[4]。因此，要尽快探讨人类遗传资源提供者分享利益和享有专利权的具体形式。

3.4 正当

鉴于人类遗传资源分布的情况、获取和使用中的混乱状况，应当强调在人类遗传资源获取和使用中的正当原则。发达国家窃取和掠夺发展中国家遗传资源的途径非常多样化。目前我国在人类遗传资源保护方面的情况令人担忧，大量基因研究合作项目正在中国进行，具有发展前景和潜在经济价值的基因资源正不断流失。

4 知情同意的挑战和对策

4.1 如何解决个人自主决定权与特殊性的矛盾性

以科学研究为目的使用人类遗传资源时，特别是针对特定群体开展基因研究，人类遗传资源的长效性和遗传性使得某些基因信息在遗传属性上具有非个人专属的特殊性，还涉及家庭、族群甚至范围更大的群体，可能导致他人或社会对人类遗传资源提供者及其所在群体的偏见或歧视[5]。对某一族群或群体成员的人体组织等遗传材料的研究同样可能对该族群或群体的其他成员造成妨碍[6]。鉴于人类遗传资源的这些特性，尤其以群体为基础收集人体遗传材料和相关信息并开展研究时，怎样协调个人知情同意与群体知情同意的关系，是生命科学研究实践的困惑。当前，世界范围内的大多数国家或地区并没在立法层面做出回应。

4.2 概括知情同意还是具体知情同意

知情同意要求充分告知受试者研究性质和风险等信息。生物银行在收集人类遗传资源时，涉及大量采集对象，甚至以人口群基础，也可能进行重复、长期的和供未来使用的样本，但涉及的未来研究项目在收集时常常无法预料。根据同意的事项内容，知情同意主要有具体同意和概括同意。医学研究中主要寻求获得具体同意，但生物银行在收集和保存人类遗传资源时，很难确切地告知详细研究计划和同意内容，人类遗传资源提供者可能被要求做出概括同意，即同意将其遗传材料、相关信息用于现在和未来所有可能开展的与生物银行设立目标相关的研究。因此，是否允许概括同意是人类遗传资源收集、保存和研究开发活动中知情同意的事项效力的争议焦点。

将概括同意作为选择性加入的选项并不意味着不尊重自主。对于谨慎的参与者，概括同意与具体同意差别不大。关于样本在未来研究中的使用，如果满足三个方面的条件，即对个人资料进行保密、保证提供者有权撤回同意和新的研究经伦理委员会批准，概括同意就可实现对提供者自主性的保护[7]。针对未来的研究做出概括同意并不意味着对知情同意的放弃，也不意味着签署的是无保留同意书，在研究项目批准制度和伦理审查机制等保障下，概括同意也是同意的一种形式[8]。反对允许概括同意的学者认为，只有具体同意才真正体现对人类遗传资源提供者的尊重[9-10]。尽管采取一种宽泛的概括同意能节省再同意所需的成本，但遗传资源提供者无法预见未来的研究会给自己带来的风险，这会降低对隐私权保护的预期和信任，从而负面影响其提供遗传资源的意愿。此外，再联系提供者以获取具体同意在实际操作层面的技术难度并不足以为概括同意提供伦理支撑[11]。

英国生物银行、加拿大CARTaGENE生物银行和爱沙尼亚生物银行等生物银行在人类遗传资源的收集、保存和研究开发活动中获得提供者的概括同意。有学者分析了欧洲基因组学和遗传流行病学网络所开展的队列研究中的52个研究项目，发现52%的研究项目获得概括知情同意，剩余48%的研究获取具体知情同意[12]。可见，是否可以将知情同意从具体同意中进一步扩展，允许人类遗传资源材料和相关信息在不可预见的未来研究中使用，是知情同意在今后面临的现实难题。解决该难题既不可偏离知情同意这一生物医学实践的基本原则及其背后的伦理内涵，也要符合生命科学研究的发展趋势[1]。人类遗传资源提供者在获知概括同意性质的前提下，自主决定是否提供遗传材料和相关信息。对于风险，应通过人类遗传资源收集和保存单位设置管理规范、具体研究计划的审批和伦理审查制度等途径来提供防范和救济，从而最大限度地保护提供者。

4.3 代理同意的适用类型与适用条件

在生物医学研究领域，知情同意最初限定为本人同意。根据《纽伦堡法典》第一项，受试者的自愿同意是绝对必要的。《赫尔辛基宣言》第二十七条则将知情同意从本人同意扩展至代理同意。在人类遗传资源收集、保存和研究开发活动中，就代理同意的适用类型而言，宜限定为法定代理同意。代理同意的适用条件方面，只有在人类遗传资源提供者自身民事行为能力欠缺时才能适用代理同意。民事行为能力欠缺的情形包括无民事行为能力或限制民事行为能力。另外，考虑到对民事行为能力欠缺者的保护，应根据生物银行或特定研究计划的类型和性质来确定是否可收集民事行为能力欠缺者的人体遗传材料和相关信息[1]。因此，伦理审查涉及人类遗传资源收集、保存和研究开发活动中，可从人类遗传资源提供者的民事行为能力、真实意愿、生物银行或特定研究计划的类型和性质等方面来讨论代理同意的适用类型和适用条件。

4.4 代理同意的时间效力

在人类遗传资源收集、保存和研究开发活动中，法定代理人的同意只是对人类遗传资源提供者意志和识别能力欠缺的一种补正和弥合，并非完全替代。人体遗传材料和相关信息进入生物银行保存时，经常会编码或去连接处理，意味着如果将代理同意的时间效力限定为截至提供者本人具备相应的民事行为能力，生物银行必须时刻关注人类遗传资源提供者的民事行为能力，这个要求太过严苛。此时，选择退出机制或许可兼顾双方的不同诉求，即通过代理同意收集的人类遗传资源，待人类遗传资源提供者具备相应的民事行为能力后，若提供者本人不愿继续将自己的人体遗传材料和信息用于原代理同意范围的研究，可向生物银行声明退出[1]。

在法律规则层面，人类遗传资源收集、保藏和研究开发活动中知情同意主体、同意能力欠缺时的补正与弥合以及知情同意的内容事项等方面仍存在诸多伦理困惑，可见，要适度地制定知情同意的法律规则，以协调法律规则、伦理指导原则或伦理治理规范。第一，同意主体方面，在立法中规定个人知情同意，对家庭同意或群体同意只可做出原则性规定或暂缓规定；第二，同意的事项效力方面，在立法中不宜明确规定概括同意；可在伦理指导原则或伦理治理规范体现概括同意。第三，代理同意方面，在立法中应明确适用条件和适用类型，加强审查以民事行为能力欠缺主体为采集对象的生物银行收集保藏活动或特定研究项目的伦理问题[1]。

综上所述，人类遗传资源同时具有属物性和属人性，因此不同于传统资源的特性，人类遗传资源的使用价值在一次性研发中转移。在涉及人类遗传资源研究的伦理审查中，伦理委员会第一要遵循事先知情同意原则，并征得受试者的知情同意，涉及个人同意、家庭同意与群体同意、概括同意与具体同意、本人同意与代理同意等困难；第二，要遵循无伤原则，不能伤害受试者身体和隐私；第三，要遵循公平原则，让资源提供者与研发者共享利益；第四，要遵循正当原则，通过合法途径获取研发材料。

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〔修回日期 2016-10-18〕

〔编 辑 商 丹〕

Disscussion on the Challenge and Countermeasure of Ethical Review of Clinical Research Involving Human Genetic Resources

ZHOUJiyin,ZENGShengya,DENGFan

(NationalDrugClinicalTrialInstitution,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China,E-mail:zhoujiyin@gmail.com)

The domestic ethical review of clinical research involving human genetic resources is at its initial stage, the relevant laws and regulations are relatively immature.Carrying out appropriate ethical review can reasonably protect the rights and interests of the subjects, while do not increase the unnecessary burden to researchers and ethics committee. Human genetic resources are different from traditional resources. The use value of human genetic resources is a one-time transfer in the research and development. Referring to relevant international practices, combined with Chinese laws and regulations and the current situation, it should consider the self-characteristic of human genetic resources and dos and don′ts of review in the ethical review of clinical research involving human genetic resources.

Human Genetic Resource; Clinical Research; Ethical Review

R-052

A

1001-8565(2017)01-0062-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.01.13

2016-09-03〕