心脏丝氨酸蛋白酶、内皮因子在妊娠期高血压疾病中作用的研究进展

菅莹莹 王 瑜 李姝汶 何荣霞

兰州大学第二医院产科（730030）

心脏丝氨酸蛋白酶、内皮因子在妊娠期高血压疾病中作用的研究进展

菅莹莹 王 瑜 李姝汶 何荣霞＊

兰州大学第二医院产科（730030）

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妊娠期特有的一组疾病，主要病理变化为全身小血管痉挛，内皮损伤及局部缺血，发生率约5%～12%，是导致孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一。目前分为五类，即妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压疾病并发子痫前期及慢性高血压合并妊娠［1］。HDCP的发病机制尚不确切，学说众多，其中胎盘浅着床及血管内皮损伤学说被大多数学者所接受［25］。大量研究表明促血管内皮生成因子，主要有血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PLGF），抗血管内皮生成因子和可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt－1）之间平衡失调与HDCP病理机制密切相关［45］；近来有学者研究发现特异性表达于心脏的心脏丝氨酸蛋白酶（Corin）表达异常及基因突变与子痫前期的发生有关［6］。本文就Corin及VEGF在HDCP中发生发展的作用及研究进展做一综述。

1 Corin与HDCP的相关性

1.1 Corin的分布、生理功能

Corin属于Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶家族中的一员，高度特异性分布于心脏。近年来发现，Corin不仅表达于心脏，也可在肾脏、血浆、骨骼、皮肤、脑、妊娠子宫以及一些肿瘤细胞系中检测到［79］。Corin含有1个N端胞质结构域、2个卷曲结构域（Fz）、8个低密度脂蛋白受体（LDLR）结构域、1个清道夫样受体（SR）结构域和1个C端蛋白酶（Protease）区域，因N端跨膜结构域缺乏信号肽，属于非分泌型跨膜蛋白［7］。Corin的生理作用是将心房钠尿肽前体（pro－ANP）和脑钠尿肽前体（pro－BNP）转化为具有生物活性的心房钠尿肽（ANP）和脑钠尿肽（BNP）。ANP和BNP是维持血压和改善心功能的肽类激素，与其特异性受体结合，通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统，促进肾脏排钠及舒张血管等途径发挥维持水盐平衡、血压稳定和心脏功能的作用。因此Corin作为它们的转换酶，对血容量和血压的维持起到重要作用［911］。所以当Corin活性的改变及基因表达异常将会引起ANP和BNP水平的改变，从而导致机体一系列的病理变化。在Corin基因敲除的小鼠身上易发生水钠平衡障碍及盐敏感性高血压疾病［1214］。有研究者［15］发现中国高血压患者的血浆可溶性Corin水平比正常人显著降低，且女性低于男性。

1.2 Corin与HDCP

HDCP发生的主要机制与滋养细胞功能浸润不足、子宫螺旋动脉重铸不良以及蜕膜功能受损等导致胎盘灌注减少有关［1617］。Cui等［6］发现在妊娠小鼠的妊娠过程中Corin和ANP在滋养细胞浸润和子宫螺旋动脉的重塑中发挥重要作用，且在妊娠小鼠子宫局部的Corin水平明显高于未妊娠组。因此有学者［18］提出对孕早期Corin的生物学作用的研究，有助于发现因胎盘植入不足引起的并发症（如子痫前期、胎儿宫内生长受限和流产等）的治疗方法。研究者［6，19］发现在Corin或者ANP基因敲除的妊娠小鼠中表现出典型的子痫前期的症状，如高血压、蛋白尿等，且在这些小鼠中发现滋养细胞侵润和子宫螺旋动脉的重塑严重受损，因此提出Corin和ANP在维持正常妊娠的子宫胎盘表面功能的重要作用以及子宫局部Corin和ANP功能缺陷可能会导致子痫前期的发生。近期Khalil等［20］发现在正常妊娠孕妇血浆中Corin的水平与孕周相关，在妊娠20周之前，早发型子痫前期患者血浆中Corin的水平低于正常妊娠组，因此提出母亲血浆中Corin的水平可能是预测早发型子痫前期发生的有可靠利用价值的生物学指标。

2 VEGF、PLGF、sFlt－1与HDCP的相关性

2.1 VEGF、PLGF、sFlt－1的产生与生物特性

随着妊娠的进行，早期胎盘及母胎血液循环的建立对正常妊娠的维持至关重要，其中新生血管的生成是基础，而促血管生成因子与抗血管生成因子之间的平衡是促进新生血管的生成和维持内皮细胞功能的必要前提。VEGF具有促进新生血管的形成和维持内皮细胞功能的作用［21］，在正常未孕妇女体内含量很低。正常妊娠妇女体内，孕＜10周VEGF较稳定，10周之后随孕周逐渐升高，至16周左右达高峰，随后逐渐下降［22］。PLGF属于VEGF家族的一员，孕早期分泌较稳定，孕30周后其血浆浓度高于0.5μg／L，26～30周时达到高峰，其与特异性受体Flt－1结合，诱导内皮细胞增殖、迁移，促进血管生成及滋养细胞的浸润［23］；VEGF和PLGF是孕早期促进胎盘血管生成及子宫螺旋动脉的重铸最主要的血管生成因子，VEGF与其受体Flt－1结合，在妊娠早期参与胎盘血管网的形成而在妊娠晚期主要调节血管内皮细胞的通透性，有利于胎儿生长发育，而VEGF表达减少可影响滋养细胞的增殖与分化，导致滋养细胞对母体蜕膜侵入不足，从而影响子宫血管重铸，进而损伤血管内皮细胞的功能［24］。sFlt1是Flt1的剪接变异体，在正常未孕妇女血清中一般没有sFlt1的表达，而妊娠妇女体内血清sFlt1浓度随孕周的增加由胎盘组织分泌而大量表达，当胎盘胎儿娩出后，其浓度迅速下降。sFlt－1因缺乏跨膜区和细胞内结构域，虽能与VEGF和PLGF相对应受体结合域结合，但不能转录VEGF和PLGF所表达的信号，而成为VEGF和PLGF强力拮抗剂，导致其促进血管生成和维持血管内皮细胞功能丧失，从而引起一系列病理变化［45］。

2.2 VEGF、PLGF、sFlt－1与HDCP

VEGF、PLGF是妊娠期重要的促血管生成因子，当它们表达异常时会引起一系列妊娠疾病［25］。研究发现［26］妊娠期高血压疾病组的患者血清中VEGF、PLGF含量显著低于正常妊娠组，且含量与其血压水平负相关。程妤奋等［27］采用ELISA法检测发现在妊娠期高血压患者组中血清sFlt－1水平在各个孕周内均明显高于对照组，而血清PLGF水平明显低于对照组，且sFlt－1／PLGF两组对比具有统计学差异性。近来有学者指出［2829］，评估sFlt－1／PLGF值的高低可以对分娩时间、妊娠合并症的发生及新生儿结局进行预测。研究［30］发现血清sFlt－1、sFlt－1／PLGF的水平在正常妊娠组、妊娠期高血压组、子痫前期组逐渐升高，产后48h其值都有显著的下降。且在子痫前期产妇组中合并胎死宫内、胎盘早剥、前置胎盘、HELLP综合征和胎儿宫内窘迫的产妇与没有不良妊娠结局的产妇相比sFlt－1、sFlt－1／PLGF的水平更高；重度子痫前期产妇血清PLGF平均浓度（47pg／ml）较正常妊娠组（337pg／ml）明显降低，且在正常妊娠组sFlt－1与PLGF浓度呈负相关［31］。有学者［32］通过对在孕35周前确诊为子痫前期的患者进行观察，发现有不良妊娠结局组与没有不良妊娠结局组的患者相比sFlt1／PLGF比值为227.614.4，进而提出sFlt－1／PLGF值早发型子痫前期患者中对预测不良妊娠结局具有重要意义。近来有研究者发现［33］，sFlt－1／PIGF＜38的孕妇在1周内发展为子痫前期的可能性不大；sFlt－1／PLGF＞85（早发型子痫前期）或sFlt－1／PLGF＞100（晚发型子痫前期）很可能会发展为子痫前期或者具有其它胎盘功能不良的表现；当sFlt－1／PLGF值介于38～85或者38～110的孕妇，即使临床没有确诊为子痫前期的依据，但在4周内极有可能发展为子痫前期。

3 展望

对HDCP发病机制的研究虽然已有丰富的临床经验和大量的科研数据，但具体的病理机制并不十分清楚。虽然目前临床上有许多用来预防和治疗HDCP的药物，但实际上并没有确切安全和有效的治疗方案。可靠的早期诊断及预测指标有利于早期发现病情，及时干预，改善母儿预后。HDCP为多因素发病，并且有较大的个体差异性，使得单独某一预测指标不能对所有HDCP患者均奏效，而联合检测多种有效指标，可以提高对预测HDCP发生的敏感性和特异性，为早预防、早发现、早治疗提供更为可靠的依据。Corin的发现为HDCP病理机制的研究提供了一个新的研究方向，其与妊娠早期滋养细胞侵润和子宫螺旋动脉的重塑有密切关联，而内皮因子在早期胎盘形成、母儿间血液循环的建立及后期胎盘血供的维持中也起到至关重要的作用。两者在早期胎盘形成及后期妊娠维持过程中都发挥重要的作用，但两者之间发挥的作用是否有关联性及相互作用仍需进一步研究。

［1］ 谢幸，苟文丽.妇产科学［M］.北京：人民卫生出版社，2013：64－73.

［2］ Li H，Ohta H，Tahara Y，et al.Artificial oxygen carriers rescue placental hypoxia and improve fetal development in the rat pre－eclampsia model［J］.Scientific reports，2015，5：15271.

［3］ Khong Y，Brosens I.Defective deep placentation［J］.Best practice ＆research Clinical obstetrics ＆gynaecology，2011，25（3）：301－311.

［4］ Chaiworapongsa T，Romero R，Savasan ZA，et al.Maternal plasma concentrations of angiogenic／anti－angiogenic factors are of prognostic value in patients presenting to the obstetrical triage area with the suspicion of preeclampsia［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2011，24（10）：1187－1207.

［5］ Powe CE，Levine RJ，Karumanchi SA.Preeclampsia，a disease of the maternal endothelium：the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease［J］.Circulation，2011，123（24）：2856－2869.

［6］ Cui Y，Wang W，Dong N，et al.Role of corin in trophoblast invasion and uterine spiral artery remodelling in pregnancy［J］.Nature.2012，484（7393）：246－250.

［7］ Yan W，Sheng N，Seto M，et al..Corin，a mosaic transmembrane serine protease encoded by a novel cDNA from human heart［J］.The Journal of biological chemistry，1999，274（21）：14926－14935.

［8］ Wu F，Wu Q.Corin－mediated processing of pro－atrial natriuretic peptide in human small cell lung cancer cells［J］.Cancer research，2003，63（23）：8318－8322.

［9］ Ichiki T，Huntley BK，Heublein DM，et al.Corin is present in the normal human heart，kidney，and blood，with pro－B－type natriuretic peptide processing in the circulation［J］.Clinical chemistry，2011，57（1）：40－47.

［10］ Peng J，Jiang J，Wang W，et al.Glycosylation and processing of pro－B－type natriuretic peptide in cardiomyocytes［J］.Biochemical and biophysical research communications，2011，411（3）：593－598.

［11］ Ichiki T，Huntley BK，Burnett JC，et al.BNP molecular forms and processing by the cardiac serine protease corin［J］.Advances in clinical chemistry，2013，61：1－31.

［12］ Wang W，Shen J，Cui Y，et al.Impaired sodium excretion and salt－sensitive hypertension in corin－deficient mice［J］.Kidney international，2012，82（1）：26－33.

［13］ Ichiki T，Boerrigter G，Huntley BK，et al.Differential expression of the pro－natriuretic peptide convertases corin and furin in experimental heart failure and atrial fibrosis［J］.A－merican journal of physiology Regulatory，integrative and comparative physiology，2013，304（2）：R102－109.

［14］ Ibebuogu UN，Gladysheva IP，Houng AK，et al.Decompensated heart failure is associated with reduced corin levels and decreased cleavage of pro－atrial natriuretic peptide［J］.Circulation Heart failure，2011，4（2）：114－120.

［15］ 张玥.心脏酶corin高血压发病机制中的作用［D］.苏州大学，2014.

［16］ Pijnenborg R，Vercruysse L，Hanssens M.The uterine spiral arteries in human pregnancy：facts and controversies［J］.Placenta，2006，27（9－10）：939－958.

［17］ Red－Horse K，Zhou Y，Genbacev O，et al.Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal－fetal interface［J］.The Journal of clinical investigation，2004，114（6）：744－754.

［18］ Kaitu＇u－Lino TJ，Ye L，Tuohey L，et al.Corin，an enzyme with a putative role in spiral artery remodeling，is up－regulated in late secretory endometrium and first trimester decidua［J］.Human reproduction（Oxford，England），2013，28（5）：1172－1180.

［19］ Armstrong DW，Tse MY，O＇Tierney－Ginn PF，et al.Gestational hypertension in atrial natriuretic peptide knockout mice and the developmental origins of salt－sensitivity and cardiac hypertrophy［J］.Regulatory peptides，2013，186：108－115.

［20］ Khalil A，Maiz N，Garcia－Mandujano R，et al.Longitudinal changes in maternal corin and mid－regional proatrial natriuretic peptide in women at risk of pre－eclampsia［J］.Ultrasound in obstetrics ＆gynecology：the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2015，45（2）：190－198.

［21］ Levine RJ，Lam C，Qian C，et al.Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia［J］.The New England journal of medicine，2006，355（10）：992－1005.

［22］ Breunis WB，Davila S，Shimizu C，et al.Disruption of vascular homeostasis in patients with Kawasaki disease：involvement of vascular endothelial growth factor and angiopoietins［J］.Arthritis and rheumatism，2012，64（1）：306－315.

［23］ Veron D，Villegas G，Aggarwal PK，et al.Acute podocyte vascular endothelial growth factor（VEGF－A）knockdown disrupts alphaVbeta3integrin signaling in the glomerulus［J］.PloS one，2012，7（7）：e40589.

［24］ Andraweera PH，Dekker GA，Roberts CT.The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes［J］.Human reproduction update，2012，18（4）：436－457.

［25］ Escudero C，Roberts JM，Myatt L，et al.Impaired adenosine－mediated angiogenesis in preeclampsia：potential implications for fetal programming［J］.Frontiers in pharmacology，2014，5：134.

［26］ 叶少珍，魏伟锋，吴成勇.妊娠期高血压疾病患者血液指标变化的临床指导价值［J］.中外医学研究，2014，15（64）：39－40.

［27］ 程妤奋，黄鹰，杨慧琳，等.PAPP－A、PLGF、sFlt－1预测妊娠期高血压疾病发病风险价值的研究［J］.临床和实验医学杂志，2015，03（1）：176－180.

［28］ Moore AG，Young H，Keller JM，et al.Angiogenic biomarkers for prediction of maternal and neonatal complications in suspected preeclampsia［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（12）：2651－2657.

［29］ Pinheiro CC，Rayol P，Gozzani L，et al.The relationship of angiogenic factors to maternal and neonatal manifestations of early－onset and late－onset preeclampsia［J］.Prenatal diagnosis，2014，34（11）：1084－1092.

［30］ Turpin CA，Sakyi SA，Owiredu WK，et al.Association between adverse pregnancy outcome and imbalance in angiogenic regulators and oxidative stress biomarkers in gestational hypertension and preeclampsia［J］.BMC pregnancy and childbirth，2015，15：189.

［31］ Gurnadi JI，Mose J，Handono B，et al.Difference of concentration of placental soluble fms－like tyrosine kinase－1（sFlt－1），placental growth factor（PlGF），and sFlt－1／PlGF ratio in severe preeclampsia and normal pregnancy［J］.BMC research notes，2015，8：534.

［32］ De Oliveira L，Peracoli JC，Peracoli MT，et al.sFlt－1／PlGF ratio as a prognostic marker of adverse outcomes in women with early－onset preeclampsia［J］.Pregnancy hypertension，2013，3（3）：191－195.

［33］ Stepan H，Herraiz I，Schlembach D，et al.Implementation of the sFlt－1／PlGF ratio for prediction and diagnosis of preeclampsia in singleton pregnancy：implications for clinical practice［J］.Ultrasound in obstetrics ＆gynecology：the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2015，45（3）：241－246.

［责任编辑：王丽娜］

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.05.016

甘肃省卫生行业科研计划项目（GSWSKY－2015－63）

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2016－10－04

＊通讯作者：nini6158＠163.com